二甲双胍与胰腺癌患者总生存期获益相关性Meta 分析*

王海明，马 良，果茵茵，党翔吉，宋 霞△

（1.兰州大学第二医院西固医院·甘肃省兰州市西固区人民医院，甘肃 兰州 730060； 2.青海油田医院，甘肃敦煌 736202； 3.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030）

据2019 年全国癌症统计显示，胰腺癌位居我国恶性肿瘤发病率第10 位、死亡率第6 位，且男性发病率高于女性。由于高度侵袭性及抗药性，胰腺癌预后较差，5 年生存率仅4%［1］。已有研究证实，胰腺癌的预后与2 型糖尿病密切相关［2-3］。二甲双胍是2 型糖尿病的一线治疗药物，其潜在抗癌活性也得到越来越多的研究。二甲双胍可诱导AMPK 依赖和非依赖的基因/途径，从而抑制癌细胞的生长、迁移，并诱导其凋亡［4-5］；可通过调节PI3K/Akt/mTOR 信号通路，提高胰腺癌细胞对化疗药物的敏感性［6］；还可抑制线粒体中电子传递链的复合物I，引起癌细胞的生物能量应激，使癌细胞依赖糖酵解产生三磷酸腺苷（ATP）［7］。基于体外实验结果，多项临床试验也已证实二甲双胍对癌症的治疗有益［8-10］。本研究中在综合现有证据、亚组变量的基础上，系统评估二甲双胍对胰腺癌患者总生存期（OS）的影响，为胰腺癌的临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed，Embase，The Cochrane Library数据库，检索时限为各数据库自建库起至2021 年7 月31 日。采用主题词与自由词结合的检索方式，英文检索词 为“Metformin”“PancreaticNeoplasms”“Gastrinoma”“Glucagonoma”“Somatostatinoma”“Vipoma”“Pancreatic Intraductal Neoplasm”，并对参考文献进行人工检索。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：队列研究；患者经组织病理学确诊为胰腺癌（除胰腺神经内分泌癌），可合并或不合并糖尿病，不区分国籍、种族及年龄；对照组患者未给予二甲双胍，或给予安慰剂、其他降糖药物治疗，观察组患者给予二甲双胍；结局指标包括OS、风险比（HR）及其95%置信区间（CI）；文献语种仅限英语。

排除标准：会议摘要、荟萃分析、综述、评论等；研究内容重复发表的，选择最新研究；无法获取结局指标。

1.3 文献筛选与资料提取

检索结果导入EndNoteX8文献管理软件自动去重，由2 名研究员分别进行文献筛选及数据提取。如有异议，则由第3 位研究员决定。提取数据使用预定信息提取表，提取内容包括作者信息、发表年份、研究类型、国家、背景、种族、疾病信息（癌症阶段、有无糖尿病）、样本量、有无时间偏倚、OS的HR及其95%CI、随访时间。

1.4 文献质量评价

由2 名研究员采用新纽卡斯尔- 渥太华规模（NOS）量表，分别从以下方面对纳入文献进行质量评价：1）研究人群选择，观察组的代表性计1分，对照组的选择方法计1 分，暴露因素的确定方法计1 分，确定研究起始时尚无观察的结局指标计1 分；2）组间可比性，设计和统计分析时考虑观察组和对照组的可比性计2分；3）结果测量，研究对结果的评价充分计1 分，结果发生后随访时间足够长计1分，观察组和对照组随访充分计1分。满分9分，低于6分为低质量文献。

1.5 统计学处理

采用Stata 12.0 统计学软件分析。研究资料以HR和95%CI表示，各研究间如无统计学异质性（I²＜50%，P ＞0.1），则采用固定效应模型分析；反之则采用随机效应模型分析；采用敏感性分析检验合并效应值的稳健性，如存在高度异质性，则进行亚组分析；采用倒漏斗图及Egger 线性回归评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况

共获得相关文献1 276 篇，最终纳入20 篇［11-30］。筛选流程及结果见图1。共纳入患者45 238例，其中观察组14 660例，对照组30 578例。纳入研究的NOS评分≥6分，均为高质量文献。纳入研究的基本特征和NOS评分见表1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 OS

20 篇文献［11-30］均有报道。各研究间存在异质性（I2=71.7%，P=0.000），采用随机效应模型分析。结果表明，观察组患者的OS 显著长于对照组［HR= 0.87，95%CI（0.80，0.95），P=0.002］。详见图2。

图2 二甲双胍与胰腺癌总生存期相关性的Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of Meta - analysis：Correlation between metformin and OS of patients with pancreatic cancer

2.3 亚组分析结果

研究地域：7 篇文献［11-12，16，18，20，26，28］均有报道，在亚洲国家中，观察组患者的OS 显著长于对照组［HR=0.72，95%CI（0.64，0.82），P= 0.000］；13 篇 文献［13-15，17，19，21-23，24-25，27，29-30］报道，在西方国家中，未发现相同结果，且异质性较大。

研究背景：11 篇文献［11-12，18-22，25-26，28，30］报道，基于医院的各研究中，观察组患者的OS 显著长于对照组［HR= 0.72，95%CI（0.59，0.88），P= 0.001］；9 篇文献［13-17，23-24，27，29］报道，基于人群的各研究中，观察组患者的OS 与对照组无显著差异［HR= 0.94，95%CI（0.87，1.03），P=0.182］。

是否合并糖尿病：14 篇文献［12-13，16，18-21，24-30］报道，二甲双胍可显著延长胰腺癌合并糖尿病患者的OS［HR=0.86，95%CI（0.76，0.97），P=0.016］。

癌症分期：4 篇文献［20，26-28］报道，胰腺癌处于Ⅲ-Ⅳ期观察组患者的OS 与对照组无显著差异［HR=0.98，95%CI（0.67，1.44），P= 0.921］；15 篇 文献［11-19，21-25，30］报道，处于Ⅰ-Ⅱ期［HR=0.76，95%CI（0.67，0.86），P= 0.000］，Ⅰ- Ⅳ期的观察组患者的OS 显著长于对照组［HR= 0.87，95%CI（0.79，0.96），P=0.006］。

时间偏倚：13 篇文献［11-12，15-17，20-23，25-26，28，30］报道，存在时间偏倚，观察组患者的OS 显著长于对照组［HR= 0.77，95%CI（0.66，0.90），P= 0.001］；7 篇文献［13-14，18-19，24，27，29］报道，排除时间偏倚后，观察组患者的OS 与对照组无显著差异［HR= 0.96，95%CI（0.87，1.06），P=0.399］。亚组分析结果见表2。

表2 亚组分析结果Tab.2 Results of the subgroup analysis

2.4 敏感性分析及发表偏倚

对OS 的敏感性分析结果表明，任意剔除1 篇文献或2 个 大 样 本 文 献［14，17］时 均 未 影 响 总 体 的HR和95%CI；对15 篇 高 质 量（NOS 评 分≥7 分）队 列 研究［11-13，16，18-19，21-24，26-30］的敏感性分析结果表明，总体效应量稳健、可靠。以评价OS 的指标HR绘制倒漏斗图，各研究在无效线两侧分布基本对称，详见图3。Egger线性回归检验（P=0.262）表明未发现发表偏倚。

图3 OS相关性分析倒漏斗图Fig.3 OS related funnel plot

3 讨论

本研究中纳入了20 项队列研究、45 238 例来自单中心或多中心的胰腺癌患者，在一定程度上减少了发表偏倚，是目前有关二甲双胍与胰腺癌患者OS 获益相关性最大样本量的Meta 分析，定量分析结果显示，二甲双胍暴露可明显延长胰腺癌患者的OS。但在亚组分析中，二甲双胍与OS获益相关性存在争议。

亚组分析结果显示，二甲双胍的暴露与亚洲国家人群的OS 获益明显相关，但在西方国家人群中尚未发现此相关性，可能与西方国家高糖高脂饮食习惯相关；研究背景分析结果提示，医疗机构收集的患者预后数据较优，这可能与住院患者可获得更好的医疗照护、依从性更佳、数据完整度较高相关，但此相关性需要更多数据证明。癌症分期对于可切除胰腺癌患者预后的确切影响尚不清楚，但其他可切除肿瘤的临床试验数据表明癌症分期与预后有明显相关性［31-32］。亚组分析结果提示，二甲双胍与Ⅰ- Ⅱ期患者良好的OS 明显相关，与上述研究结论一致。此外，针对包含有不同癌症分期（Ⅰ- Ⅳ）的12 项研究进行定量评估，结果显示，二甲双胍暴露可延长胰腺癌患者的OS。考虑到参与这12 项研究的患者主要是不可切除或转移性癌症人群，其中E 等［14］的研究包括12 572 例患者，占比40.67%，BEG 等［17］的研究包括13 702例患者，占比61.90%，且这2 项研究均证明胰腺癌的生存率与二甲双胍的使用无关，故推测癌症早期患者的试验数据可能对整体估计有积极影响。

癌症患者的生存期还会受原始研究中其他因素如糖尿病的影响，已有研究证实胰腺癌与糖尿病之间有潜在相关性。糖尿病是胰腺癌发生的危险因素，反之，胰腺癌可导致外周胰岛素抵抗和胰岛细胞损伤。对14 项胰腺癌合并糖尿病患者的研究结果表明，使用二甲双胍可明显延长OS，这一结果与一项比较二甲双胍治疗组与非治疗组对糖尿病合并卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌患者生存期影响的研究结论一致［33］，且HWANG 等［27］的研究表明，糖尿病持续时间及糖尿病并发症并不是胰腺癌患者在二甲双胍暴露状态下获益与否的影响因素，无论干预组是新接触二甲双胍或既往接触过二甲双胍的受试者，单因素和多因素分析均得出相同结论，即二甲双胍暴露与晚期胰腺癌患者死亡率升高趋势相关。但晚期癌症本身就会导致预后不良，故糖尿病类型、病程及并发症等因素对胰腺癌患者生存期的确切影响尚需进一步研究。

如果未充分考虑二甲双胍暴露起始时间，Meta 分析的结果可能存在时间偏倚所致的非预期性偏差，因此对时间偏倚进行了亚组分析。正如WEI等［34］报道的，同样的7 项研究被纳入无时间偏倚治疗组中，合并HR值显示二甲双胍应用与胰腺癌患者的生存结局间无相关性，与既往报道的2 项随机对照试验的数据一致［35-36］。相反，13 项存在时间偏倚的研究显示，胰腺癌诊断后使用二甲双胍显示出有益的效果，此结果可能存在争议。为进一步验证，本研究中纳入癌症分期均在Ⅰ-Ⅳ期的无时间偏倚的5 项研究［13-14，18-19，24］，结果显示二甲双胍的使用并未延长胰腺癌患者的OS，这与之前的癌症分期分析结果相反。若将二甲双胍的暴露起始时间作为一个时间变量，采用带时变协变量Cox模型则可减少这种偏差［37］。

Meta 分析结果表明，二甲双胍暴露可延长胰腺癌患者的OS，但在亚组分析中，尤其是对存在时间偏倚的队列研究的分析中，这种效应有限，故二甲双胍作为辅助抗癌药物的应用仍需谨慎。

本研究也存在以下局限性：1）研究仅涵盖已发表的英文文献。2）参与荟萃分析的大多数患者为白种人，普遍性不足。3）二甲双胍暴露的条件，如二甲双胍的剂量强度及使用起始时间不一致。随机对照试验表明，血浆中二甲双胍浓度与胰腺癌患者的生存率呈正比［36］，这与CERULLO等［23］的研究结果一致，但与E等［14］的研究结果不同，后者提示二甲双胍的剂量强度应是预后变量。然而由于数据有限，并未对该因素进行敏感性分析。4）除二甲双胍外，其他抗糖尿病药物，如磺脲类药物［37］、噻唑啉二酮［38］和二肽基肽酶4 抑制剂［39］已被证明与抗癌有关。本研究中仅有3项报告调整了其他抗糖尿病药物的影响，这可能不利于得出二甲双胍对胰腺癌治疗有益的确切结论。

综上所述，由于糖尿病、癌症分期、二甲双胍初始使用时间和其他抗糖尿病药物等因素，二甲双胍对胰腺癌患者OS 获益的影响仍存在争议。未来仍需高质量的前瞻性研究设计来提供更具说服力的证据。