微生物-肠-脑轴与抑郁症相关研究进展

刘灿，王宇红，赵洪庆，邹蔓姝，凌佳

(湖南中医药大学科技创新中心，长沙 410208)

抑郁症是一种常见的精神障碍疾病，影响全球超3亿人[1]。抑郁症是自杀的高危因素，其患者的自杀率高达28.5%[2]。2016年我国因重度抑郁障碍导致残疾的人数超过1 000万，较1990年增长了约48%，预计2025年这一数字还将再增加约10%[3]。肠道微生物是调节宿主健康的一种生理环境因素，在抑郁症的病理生理学机制中起重要作用[4]。目前，抑郁症以药物治疗为主。然而抗抑郁药物的治疗起效滞后，一般服用2周起效，且只有70%的患者有较好的疗效[5]。为了缩短起效时间、优化现有的选择，目前将常规抗抑郁药物与非抗抑郁物质结合，以提高疗效并克服耐药性[6]，其中以肠道微生物为靶点的治疗受到关注[7]。通过服用益生菌、粪便微生物群移植、健康饮食等来治疗抑郁症。现就肠道微生物紊乱与抑郁症的潜在机制以及以肠道微生物为靶点的治疗进展予以综述。

1 微生物群与抑郁症

人类肠道微生物群由大约1 800个不同的门和40 000种细菌组成，涉及人类健康和疾病的多个方面，包括帕金森病、自闭症、精神分裂症和抑郁症[8]。肠道微生物群主要通过肠-脑轴的双向沟通途径调节大脑功能和人类行为，因此将其命名为微生物-肠-脑轴。微生物-肠-脑轴通过迷走神经、微生物代谢产物以及免疫介质调节中枢过程，从而触发神经递质、神经炎症和行为的改变。

动物研究发现，将抑郁症患者的粪便移植到微生物群缺失的大鼠体内，能够诱导大鼠表现出抑郁症的某些行为和生理特征，特别是与肠道微生物群的丰富度和多样性、色氨酸代谢以及免疫功能有关的特征[9]。因此，肠道微生物群的改变可能在抑郁症的发病机制中起作用。有研究利用DNA测序的方法分析了1 000多名肠道菌群项目参与者粪便中的微生物群，发现微生物群特征与宿主生活质量和抑郁症的发生密切相关[10]。

人体肠道主要由细菌门和拟杆菌门的微生物组成，另外还有放线菌门、变形杆菌门、韦氏微生物门、梭菌门、蓝藻属和特氏菌门[11-12]。肠道系统由一些高丰度和多种低丰度物种组成，包括类杆菌属、杆状杆菌属、双歧杆菌属、乳酸螺旋菌科和玫瑰草属[13]。临床研究发现，抑郁症患者与健康对照者的肠道微生物群存在显著差异。抑郁症患者体内的粪链球菌和小杆菌数量均减少，患者的生活质量与肠道微生物群合成神经递质多巴胺分解产物3，4-二羟基苯乙酸的潜力呈正相关[14]。

2 从微生物-肠-脑轴探讨抑郁症的发病机制

肠道微生物群可通过多种途径调节宿主健康。肠道微生物群和大脑之间的第一种途径是神经系统调节，其将大脑与整个胃肠道连接。感觉神经元传导至肠道微生物群，微生物-脑相互作用调节肠道激素的释放，影响肠道运动。此外，饮食成分与细菌相互作用产生的代谢产物通过迷走神经发出信号，直接影响大脑功能、睡眠、应激反应和激素释放。第二种途径是神经内分泌调节，抑郁症的神经内分泌研究主要集中在神经递质水平降低和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)功能障碍。肠道是各种类型的肠内分泌细胞的宿主，也是体内最大的内分泌器官[15]。宿主与微生物代谢的相互作用可调节神经递质的合成。第三种途径是免疫调节，微生物群与免疫细胞和淋巴系统相互作用，影响细胞因子的产生、炎症和免疫反应[16]。

2.1神经系统途径 肠道微生物群通过不同的途径向肠神经系统和中枢神经系统发出信号，包括代谢物、激素、免疫系统和传入神经[17]。其中氨基酸衍生代谢物(如吲哚硫酸盐、对甲酚、丙酸咪唑)可以达到较高的微摩尔浓度，且在不同个体之间存在较大差异。短链脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)由饮食中不消化淀粉、纤维多糖等在结肠内经厌氧菌酵解生成。SCFA可被宿主吸收并作为能量利用[18]，也可以作为信号分子，对中枢小胶质细胞的成熟有重要作用[19]。抑郁症患者粪便中的SCFA可作为微生物群失调的指标，其可能是抑郁症的致病原因[20]。

肠道微生物群调控肠神经系统、中枢神经系统的发育和功能。肠神经系统控制着肠道运动、局部血流和胃酸分泌，在大脑和肠道进行信息交换时起重要作用[21]。肠道微生物群的存在是肠神经系统在肠道内成熟所必需的。肠道微生物群调节肠神经发生、轴突生长、神经元活动和神经胶质细胞向固有层的供应。此外，微生物群调控中枢神经系统的重要过程，包括胶质细胞功能、髓鞘形成、神经发生、血脑屏障功能和神经元活动等。胶质细胞包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞，它们与神经元相互联系并调控神经调节、内稳态、代谢和免疫机制。胶质细胞高度参与神经发生、神经元可塑性、神经元修剪和剥离。肠道微生物控制小胶质细胞的成熟与功能，同时也影响少突胶质细胞功能和髓鞘化。在神经发育的关键期，皮质髓鞘形成依赖肠道微生物，而微生物决定了髓鞘形成相关基因的表达[22]。

2.2神经内分泌系统途径

2.2.1神经递质 单胺神经递质假说是抑郁症发病机制中研究最广泛且公认的假说。抑郁症的生物学基础涉及单胺神经递质水平下降或突触功能障碍。参与单胺假说的主要神经递质包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。目前，大多数一线抗抑郁药物均基于单胺假说。与健康对照者菌群相比，抑郁症患者菌群中的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺水平下降，表明肠道微生物群的缺乏可导致海马神经递质水平降低[23]。肠道微生物群通过降低海马神经递质水平，诱导大鼠抑郁样行为。

神经递质和神经营养因子对肠-脑轴的调节有重要作用。乳酸菌、双歧杆菌、大肠埃希菌、肠球菌等肠道细菌可产生γ-氨基丁酸、脑源性神经营养因子等神经递质和神经营养因子[24]。神经递质含量与肠道菌群的稳态密切相关，平衡状态的菌群是人体神经递质产生和合成的重要调节因子。在肠道菌群失衡状态下，神经递质则异常表达。抗生素的滥用可导致菌群紊乱，神经递质等神经营养因子合成减少，从而影响情绪和运动，增加抑郁症发生风险。抑郁大鼠经多种抗生素治疗后，大鼠海马区5-羟色胺水平显著降低，5-羟吲哚乙酸/5-羟色胺的转换增加，说明血清素与抗生素诱导的大鼠类抑郁行为有关[25]。

2.2.2HPA轴 抑郁症与HPA轴的过度激活有关。微生物群和HPA轴之间建立了直接的联系，与无特定病原体级小鼠相比，无菌小鼠在应激条件下皮质酮和肾上腺皮质激素水平显著升高[26]。由于无菌小鼠没有共生菌群，研究人员可以直接评估微生物群对大脑自主神经系统的作用。肠道微生物群在生命早期HPA轴的变化中起重要作用。研究表明，新生儿期短暂的胃刺激可导致长期的抑郁和焦虑样行为增加，具体表现为下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的表达上调[27]。促肾上腺皮质激素释放激素诱导垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，促进糖皮质激素释放，糖皮质激素和促肾上腺皮质激素水平持续升高导致HPA轴负反馈机制紊乱。另外，有研究评估了参与HPA轴调节的重要成分，包括脑源性神经营养因子(与可塑性和神经元存活相关的重要神经营养因子[28])；γ-氨基丁酸(由谷氨酸代谢产生)，是组成中枢神经系统主要抑制性神经递质和调节神经元的重要化学物质[29]。

2.3免疫系统途径 应激可增加多种精神疾病的患病风险，如焦虑、抑郁和创伤后应激障碍。应激状态导致肠道微生物失调，引起促炎细胞因子表达增加，主要包括白细胞介素-6和γ干扰素。炎症状态可改变肠道通透性并导致炎症因子释放增加。犬尿氨酸途径毒性代谢产物和炎症因子可导致血脑屏障损伤，白细胞介素-6、白细胞介素-1β和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体表达增加。有研究发现，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白12炎症小体是应激引起的神经炎症反应的关键介质，其失调可能与抑郁症的病理生理学有关[30]。免疫系统与微生物-肠-脑轴的调节对应激反应的保护作用有关。Westfall和Pasinetti[31]研究证明，食用含植物乳杆菌的多酚类食品能减少慢性应激引起的抑郁样行为。此外，植物乳杆菌能抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3介导的白细胞介素-1β在小胶质细胞中产生。

2.4其他途径 除上述系统外，肠道微生物还可通过其他途径调节宿主健康。肠道微生物与线粒体密切相关，一方面，肠道微生物可以调控线粒体中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α，沉默调节蛋白1和AMP依赖的蛋白激酶等基因的转录，影响线粒体能量代谢、活性氧类产生和炎症反应[32]。另一方面，肠道的屏障功能、免疫功能和微生物群组成受线粒体生物过程的影响。肠道微生物的变化可破坏肠道黏膜屏障和血脑屏障[33]。肠道微生物通过触发炎症、氧化应激和线粒体功能障碍影响中枢神经系统[34]。

肠道微生物还可以通过改变肠上皮细胞和血脑屏障的通透性影响大脑功能(以SCFA和其他代谢物的产生为特征)[35]。SCFA通过结合胰高血糖素样肽43合成胰高血糖素样肽1和胰高血糖素样肽2，在维持肠屏障完整性方面起重要作用。其次，SCFA可转移到外周循环，通过抑制巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞的活性发挥广泛的抗炎作用。

3 从微生物-肠-脑轴探讨抑郁症的治疗

肠道微生物群通过微生物-肠-脑轴影响大脑功能，与抑郁症等疾病的发生发展密切相关。近年来，人们越来越关注肠道微生物群的作用，肠道微生物群通过神经、免疫、内分泌等途径参与肠道和大脑的双向调节。目前，抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要方法，但30%～40%的患者治疗效果较差[5]。因此，调节肠道微生物平衡的治疗手段受到关注，在预防和治疗抑郁症方面发挥积极作用。

3.1益生菌 益生菌是指足量服用时能对机体健康产生有益影响的活的微生物。这种有益影响不仅局限于胃肠道，还可能包括整个微生物-肠-脑轴，其中能够改善行为和心理状态的益生菌称为精神益生菌[36]。Logan和Katzman[37]首次提出使用精神益生菌治疗抑郁症和焦虑症，在抗抑郁治疗中，精神益生菌能减轻抑郁症状，甚至能达到与传统抗抑郁药物相似的效果。在临床前研究中，服用精神益生菌可增加抑郁症发病的关键神经递质水平[38]。动物研究发现，对SD小鼠进行精神益生菌干预后，与抑郁相关的促炎细胞因子表达水平降低，焦虑和抑郁样行为表现减少[39]。Wallace等[40]开展了一项为期16周的双盲、随机、安慰剂对照试验，以评估精神益生菌对抑郁症的影响，结果表明精神益生菌可有效缓解抑郁症状并改善患者认知功能。但在服用益生菌时，有两个因素可能会限制抑郁症的改善：①能被用作益生菌的细菌数量较少，通常只有1～5个细菌菌株，包括乳杆菌，单独或与双歧杆菌联合使用；②抑郁症患者的肠道微生物群紊乱限制了益生菌发挥功效。

3.2粪便微生物群移植 粪便微生物群移植，即清理抑郁症患者的肠道微生物群并一次性移植一个全新的人体肠道微生物群[41]，这将大大提高疗效，并在长时间内维持治疗效果。粪便微生物群移植通过改变炎症和肠道生态失调等生理参数来改善疾病的预后。粪便微生物群移植可为受试者提供完整的微生物群，因此被描述为“终极益生菌”。与目前的商业化制剂相比，这种疗法可以提供的细菌数量和多样性相对较多[42]。然而，粪便微生物群移植也存在不良反应，包括腹部不适、痉挛、腹胀、打嗝、恶心、呕吐和腹泻，但不良反应持续时间短，对患者健康的影响较小。

3.3健康饮食 饮食对于改善肠道微生物健康尤为重要。有研究表明，在社会经济水平较低的地区，益生菌和发酵食品消费较少，故抑郁程度更高[43]。与拥有高含量梭状芽孢杆菌的发达城市人群相比，保持传统高纤维饮食且富含发酵食品、蔬菜和鱼的农村地区人群粪便样本中双歧杆菌种类和乳杆菌的数量更高[44]。因此，生活中大量摄入加工食品会导致菌群失调。高脂和高糖的摄入会增加类杆菌，这与脂多糖的产生和肠道通透性有关。在抑郁症患者中发现，脂多糖可以降低抗氧化状态，提高氧化应激[45]。因此，应多食用含抗氧化剂的植物化学物质，如大豆、绿茶、蓝莓、石榴和蜂蜜。此外，抑郁症青年患者应通过食物补充锌、镁和维生素D3，并在治疗时关注血液中锌和镁的水平。

4 结 语

微生物-肠-脑轴失衡与各种疾病有关，如肠道炎症、胃肠动力障碍以及焦虑与抑郁相关的疾病。应激影响肠道微生物的组成，微生物与中枢神经系统之间的双向沟通影响应激反应。目前的机制研究主要集中在神经内分泌系统、中枢神经递质以及生长因子等方面。肠道微生物群在抑郁症发展中的潜在因果作用需要进一步研究。虽然目前治疗抑郁症的方法趋于多元化，益生元、粪便微生物群移植和健康饮食等治疗的效果显著，但基于微生物-肠-脑轴治疗抑郁症仍处于起步阶段，有待深入探索。