IgG4相关疾病一例

黄慧 吴冰

患者，男，56岁，2018年8月20日因全面体检于我科就诊，未诉不适，体格检查无特殊。既往有肾囊肿、右肩关节慢性骨损伤病史，否认高血压、糖尿病病史，否认药物、食物过敏史。入院实验室检查结果：WBC计数4.57×109/L(3.97～9.15×109/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，中性粒细胞百分比73.9%(50.0%～70.0%)，嗜酸粒细胞百分比2.8%(0.5%～5.0%)，淋巴细胞百分比19%(20%～40%)，免疫球蛋白(IgG)533 mg/dl(751～1 560 mg/dl)，补体C3 73.8 mg/dl(79～152 mg/dl)，血清脂肪酶45 U/L(1～60 U/L)。腹部MRI检查提示胰腺体积缩小，实质内未见明显异常信号影。胃镜检查提示：萎缩性胃炎伴糜烂，十二指肠球炎。肠镜检查提示：回肠末端溃疡、盲肠炎性改变。病理检查提示：回肠末端慢性炎症，淋巴组织增生；盲肠慢性活动性炎，伴大量嗜酸粒细胞浸润。诊断考虑：胃炎、十二指肠球炎、结肠溃疡。给予埃索美拉唑、麦滋林等治疗14天后复查胃镜提示无明显好转。2018年10月19日因劳累、少量饮酒出现阵发性上腹部胀痛，就诊于外院，查血、尿淀粉酶正常，腹部超声未见明显异常。结合同年8月的胃、肠镜检查结果，考虑为“胃肠炎”，给予雷贝拉唑、伊托必利、复方阿嗪米特肠溶片及胃苏颗粒治疗10余天后，症状无明显缓解。于2018年11月1日因间断性上腹部胀痛2周于我科就诊，以空腹痛、夜间痛为著，凌晨2时左右出现疼痛，进食后略有缓解。无发热、黄疸、恶心、呕吐、腹泻、肌痛、乏力等。入院体格检查：T 36.5 ℃，R 18次/分，P 80次/分，Bp 120/70mmHg。剑突下轻压痛，无反跳痛、肌紧张。心肺体格检查未见异常。实验室检查结果：WBC计数5.41×109/L，中性粒细胞百分比80.0%，嗜酸粒细胞百分比1.5%，淋巴细胞百分比13.1%，IgG 533 mg/dl，空腹血糖6.86 mmol/L(3.89～6.11 mmol/L)，糖化血红蛋白6.5%(4.0%～6.0%)，血清脂肪酶209 U/L，糖类抗原(CA)199 55.9 U/ml(0～37.0 U/ml)，IgG4 205 mg/dl(<135 mg/dl)，血、尿淀粉酶正常。腹部MRI检查提示：胰腺略增粗，边缘不光整，实质内信号欠均匀，T1WI像信号减低，T2WI及DWI像信号增高，胰周脂肪间隙清晰，未见明显渗出信号影(图1A)，符合自身免疫性胰腺炎表现。诊断考虑：IgG4相关疾病自身免疫性胰腺炎(IgG4-AIP)。2018年11月6日开始给予糖皮质激素治疗：强的松40 mg口服，每日1次。经糖皮质激素治疗后患者临床症状迅速缓解，复查MRI提示胰腺肿胀逐渐好转，CA-199正常，随后强的松每周减量10 mg至每日20 mg后，每两周减量5 mg至2019年1月20日5 mg口服每日1次后，患者要求停用糖皮质激素。2019年3月复查WBC计数3.94×109/L，中性粒细胞百分比64.6%，嗜酸粒细胞百分比5.1%，淋巴细胞百分比22.8%，空腹血糖5.64 mmol/L，糖化血红蛋白6.2%，IgG 530 mg/dl，补体C3 72.7 mg/dl，血清脂肪酶130 U/L，CA199 9.1 U/ml，IgG4 84 mg/dl。复查腹部MRI提示胰腺实质内未见明显异常信号影。2019年10月随访时自诉眼干、口干、乏力不适，遂收住院治疗。入院实验室检查结果：WBC计数4.14×109/L，中性粒细胞百分比70.2%，嗜酸粒细胞百分比3.8%，淋巴细胞百分比20.0%，IgG 557 mg/dl，空腹血糖5.88 mmol/L，糖化血红蛋白5.7%，血清脂肪酶20 U/L，CA199 7.6 U/ml，IgG4 197 mg/dl；甲状腺功能、抗甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺素受体抗体均正常。腹部MRI检查示胰腺体尾部体积缩小，边缘欠光整，实质内未见明显异常信号影，胰周脂肪间隙清晰，未见明显渗出信号影(图1B)。胃、肠镜检查结果未见异常。甲状腺超声检查示：左侧叶结节1.0 cm×0.8 cm，为新发病变。眼科检查提示：干眼症。唾液腺核医学显像检查提示：腮腺、颌下腺分泌减少。唇腺活检提示：涎腺组织、间质纤维、脂肪组织增生，局灶较多淋巴单核细胞浸润，导管囊状扩张，IgG4(+)。诊断为IgG4相关疾病(IgG4-RD)，再次给予糖皮质激素治疗后，口干、眼干症状迅速缓解，甲状腺形态正常。此后随访未再复发。

图1 患者腹部MRI检查(A：2018年11月4日；B：2019年10月13日)

讨 论

IgG4-RD是一种自身免疫介导的炎性纤维化疾病，可造成器官肿大、组织破坏甚至器官功能衰竭[1]。2003年Kamisawa等[2]首次描述了IgG4-RD在胰腺和胰腺外器官中的病理表现，并将该类疾病命名为IgG4-RD。目前认为IgG4-RD的发病机制主要是辅助性T细胞2(Th2)和调节性T细胞(Treg)介导的免疫反应异常及过敏反应，包括相关的各种细胞因子[3-4]。2011年Umehara等[5]制定了IgG4-RD的综合诊断标准：(1)1个或多个器官弥漫/局部肿胀或团块；(2)血清IgG4>135 mg/dl；(3)组织病理学表现为淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化；IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4阳性与IgG阳性细胞比例>40%，且IgG4阳性浆细胞超过10个/高倍视野。确诊：(1)+(2)+(3)；很可能诊断：(1)+(3)；可能诊断：(1)+(2)；不太可能诊断：(1)。当患者以某一器官受累表现为主时，如果满足该器官的特异性诊断标准，亦可明确诊断IgG4-RD。2015年第一个IgG4-RD国际专家共识意见[6]推荐诊断必须进行全面、系统的病史采集、体格检查，同时组织活检对除外其他类似疾病具有重要意义。共识明确了对所有有症状的活动性IgG4-RD患者均需要进行治疗，糖皮质激素是首选。对多器官受累、血清IgG4水平明显升高、累及近端胆管或既往曾有复发的患者，在诱导治疗达到临床缓解后，建议进行2～3年的维持治疗。维持治疗可以选用小剂量糖皮质激素、免疫抑制剂或利妥昔单抗。

回顾本例患者，病程较长，多个器官非同时出现病变，先后出现胃肠道、胰腺、甲状腺、泪腺、唾液腺等器官病变，极易诊断为消化内科、胰腺外科、内分泌科等各个专科疾病。患者首次就诊无明显临床症状，临床资料提示中性粒细胞升高、补体C3降低，腹部MRI检查提示胰腺体积缩小，胃镜检查提示萎缩性胃炎伴糜烂，十二指肠球炎，肠镜检查提示回肠末端溃疡、盲肠炎性改变，病理检查提示淋巴组织增生、大量嗜酸粒细胞浸润。虽给予抑酸、保护胃黏膜等治疗2周，但胃镜结果提示病变无明显改善，确诊IgG4-RD给予糖皮质激素治疗后再次复查胃、肠镜提示病变痊愈，也说明IgG4-RD少部分患者可合并炎症性肠病[7]。IgG4-RD需与嗜酸细胞性胃肠炎相鉴别：本例患者无过敏史，无胃肠道症状和体征，外周血嗜酸粒细胞不高，不支持嗜酸细胞性胃肠炎诊断。有研究表明低补体血症或存在免疫复合物和IgE或嗜酸性粒细胞增高也可能出现于IgG4-RD患者中[8]。本例患者2个月后再次以腹痛就诊，临床资料提示中性粒细胞、CA199、血糖、血清脂肪酶、IgG4水平均均升高，腹部MRI检查提示胰腺肿胀。有时IgG4-AIP与胰腺癌鉴别困难，部分胰腺癌患者也可伴有血清IgG4水平升高。Van Heerde等[9]提出CA199<74 U/ml且IgG4>100 mg/dl可用于鉴别IgG4-AIP与胰腺癌，敏感度为94%，特异度为100%。本例患者CA199、IgG4水平均升高，糖皮质激素治疗后腹痛症状迅速缓解，10天后复查胰腺MRI提示胰腺肿胀程度减轻，CA199水平正常，胰腺未见肿块、胰管扩张，后期多次复查胰腺形态恢复正常，可除外胰腺癌诊断。糖皮质激素治疗2个月后停用，9个月后出现甲状腺、泪腺及唾液腺病变，IgG4水平再次升高，再次给予糖皮质激素治疗后，临床症状缓解，IgG4水平下降，提示过早停用糖皮质激素可出现IgG4-RD的复发，复发可在胰腺外器官，因此需糖皮质激素维持治疗，减少复发。IgG4-RD需与Graves病、干燥综合征等疾病相鉴别，血清IgG4水平升高与唇腺活检结合诊断的特异度提高，提示必要的组织活检为疾病的诊断及鉴别提供了依据。

IgG4-RD的发病率约为0.28～1.08/100 000[10]，目前已发现其可累及40余种器官[11]，主要累及的器官和系统包括胰腺、胆管、肝脏、唾液腺、肺、乳腺、淋巴结、皮肤和中枢神经系统等。IgG4-RD临床表现具有非特异性且多样化，糖皮质激素治疗2周左右可以观察到疗效，表现为受累器官肿胀减轻(临床、影像学评估)，血清IgG4水平下降[12]。小剂量糖皮质激素的维持治疗可减少复发。如果将血清学检查、影像学检查及病理学特点和治疗反应等综合评估，可提高诊断价值。本例患者每次就诊均进行了系统的检查，各项指标对比清晰，临床资料较全面，对了解疾病的发展变化提供了依据。