基于数据分析中药复方治疗胰腺癌用药特点与组方规律

沈清 金磊 董姝洁 葛宇清 黄真 程汝滨

胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，具有病程短、进展快、病死率高的特点，确诊后患者5年生存率仅为10%［1］。中医药在胰腺癌治疗的临床实践表明，其能够促进机体功能恢复，改善临床症状，提高生存质量，并可有效减轻手术、放化疗及介入治疗等导致的不良反应和并发症，多种中药活性产物可显著抑制胰腺癌细胞增殖，逆转其耐药性［2］。但胰腺癌的中医证型分类多样，湿热毒邪、脾虚湿热、瘀积气滞、正虚邪实等证型所采用的辨证用药策略各不相同，且个体化差异导致胰腺癌患者临床方剂的复杂多变。本文采用Apriori算法的关联规则与聚类分析方法对《中医方剂大辞典》中关于胰腺癌的方剂进行系统整理与数据分析，以期为胰腺癌的临床用药和中成药的开发提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 数据来源 目前关于胰腺癌中医未形成统一和公认的标准，结合胰腺癌常具有腹中积块、黄疸、疼痛的三大证候表现，结合胰腺癌患者典型中医证型的临床特点，本文选定《中医方剂大辞典》中治疗“积聚”“癥瘕”“黄疸”“伏梁”四个病证所对应的所有方剂（除单行方剂），作为胰腺癌治疗的有效中药方剂进行数据分析。

1.2 数据库的建立与标准化 根据《中医方剂大辞典》第十一册中主治病症索引，录入上述四个病证所对应的方剂组成至Excel表中，建立起数据库，删除中药组成相同的方剂，且双人核对保证数据的准确性。将方剂内的中药涉及到同物异名、因药材产地以及炮制方法不同而命名不同的中药名按照2015版《中国药典》中的命名进行标准化处理［3］。

1.3 统计学方法 采用SPSS molder 18.0 Apriori算法进行关联规则数据分析。关联支持度为某药组的使用频率，置信度为某药组的使用频率与前项之比，提升度为置信度与后项之比。当提升度＞1时，表明两者之间存在有效的关联。聚类分析采用SPSS Statistics 24.0 系统聚类功能，选择频次较高的中药进行聚类，以平方欧式距离为相似系数进行聚类。

2 结果

2.1 单味药使用频次分析 共筛选获得胰腺癌治疗的中药方剂956首，涉及中药609味，其中方剂中出现频次＞100次的中药有21味，累计用药频次5,513次。因甘草在处方中发挥常是调和药性的功效，并不具有明显的针对性，能与各类中药进行配伍，故不将其数据进行关联规则分析与聚类。胰腺癌治疗方剂高频使用的47味中药中，活血化瘀类中药包括三棱、莪术、桃仁和川芎等6味药物，温里类中药包括肉桂、干姜等5味中药，理气类中药包括木香、陈皮等5味药物。见表1、图1。

表1 胰腺癌治疗方剂中单味药物的使用频次分析（频次＞100）

图1 胰腺癌治疗方剂中高频药物的药性分析（频次≥50）

2.2 高频中药的性味与归经 根据2015版《中华人民共和国药典》分类标准，对纳入标准的高频中药（使用频数≥50）进行性味归经的统计分析。统计结果表明，胰腺癌治疗高频中药中四气的总频数为5,513次，五味总频数为9,104次，共涉及12种归经。（1）在四气统计中，将具有微寒药性的中药归入占大部分的寒性中药队伍中，将微温性的中药归入占大部分的温性中药中，将大热的中药归入热性中药队伍。其中四气频数最高的为温性中药（47.03%）与寒性中药（27.83%）。（2）在五味统计中，微苦的中药归入药味为苦的中药，将微甘的中药归入药味为甘的中药，涩味与酸味作用相似，也具固涩收敛的作用，故本草文献常用酸味代替涩味，因此将涩味的中药归入药味为酸味的中药。五味频数最高为味辛中药（38.25%）与味苦中药（34.04%）。（3）归经统计结果表明，47味中药（使用频数≥50）共涵盖了12种不同的归经，累积频数16,747次。前三类归经分别是脾经（22.09%）、肝经（15.17%）和胃经（13.69%）。

2.3 配伍规律与关联规则分析 使用Apriori算法分析不同中药之间的配伍关系。其中设定支持度20%，置信度为60%，最大前项数为4，提升度＞1等条件分析常用方剂中的潜在中药组合，共得到胰腺癌治疗方剂中的核心药对组合11组，核心三味药组合21组。见表2。选择使用频次≥50的中药并设定置信度＞80%，提升度较高的药组，对药物间的关联规则进行分析。结果表明，提升度＞7.0的药物组合有10组，其中两味中药的药对组合1组，三味中药组合6组，四味中药组合3组。见表3。

表2 胰腺癌治疗方剂中核心药物组合和配伍关系分析

表2（续）

表3 胰腺癌相关方剂中核心药组提升度

2.4 聚类分析与复杂网络分析 采用分层聚类法将聚类的变量（药物）归成一群，核定不同药物间的相似统计量。其中度量标准区间采用平方欧氏距离为相似系数（距离），见图2。结果表明，胰腺癌方剂中有潜在聚类配伍关系的药物组合共9组，其中C1～C5组药物关系密切，以辛、苦味中药为主；C6组药物功效以破血行气、消积止痛为主；C7组药物性味为苦寒为主，功效以清热燥湿、泻火解毒为主；C1～C8组药物，与巴豆的关系密切；胰腺癌治疗方剂中，所有高频使用的C1～C9组药物，均与大黄有密切相关，见表4。为进一步明确胰腺癌相关方剂中高频使用药物间关联性的强弱，构建复杂网络将不同药物间的关联进行直观展示。结果表明，药物槟榔、木香、三棱、莪术和药物肉桂、大黄、当归间密切相关，见图3。

图2 胰腺癌相关方剂中高频中药聚类分析谱系图

表4 胰腺癌治疗方剂中高频中药聚类分析和功效总结

图3 胰腺癌治疗方剂中高频药物关系的网络化分析

3 讨论

随着中医药文献典籍整理的完善和网络化的发展，数据挖掘技术可从大量的古典医籍和名家经验中提取信息，对方剂的用药规律和名老中医学术思想进行有效归纳总结，已成为中医药传承和创新的重要组成部分［4］。刘曾晶等利用数据分析“中国方剂数据库”中抗肿瘤方剂的配伍特点及用药规律，发现中医治疗恶性肿瘤重视扶正固本，使用补益类药物随证配伍活血化瘀、理气、温里、清热、泻下类中药［5］。马林纳等利用关联规则分析临床化痰用药规律，明确不同痰证中高频中药的主要性味归经和配伍规律，为祛痰治疗提供一定的数据支撑［6］。本资料结果显示，活血化瘀药、理气健脾药和温里祛寒药在胰腺癌方剂中的使用频次最高，为中药胰腺癌潜在药物的开发提供一定的参考和借鉴。此外，聚类分析结果表明，巴豆与大黄被分别单独聚为一类，与大部分高频使用中药间存在密切的联系，提示两味药物在胰腺癌治疗中地位独特，可重点关注。

中医药对肿瘤的发生发展有独到的见解和认识，在肿瘤的防治中应用历史悠久，疗效确切，尤其在综合治疗和改善机体内环境方面有独特的优势［7］。本资料结果显示，活血化瘀药是胰腺癌治疗中使用频次最高的药物，其中大黄、三棱和莪术为典型的代表性药物。大黄中主要活性成分大黄素可通过抑制NF-κB的活性，逆转胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，增强化疗药物的效果［8］。HU等［9］研究发现，大黄中大黄素和大黄酸可通过调控HIF-1α的表达，抑制胰腺癌细胞的生长，降低其恶性程度。莪术和三棱中活性化合物抗胰腺癌的作也已经被广泛报道［10］。此外，前期研究也发现，活血化瘀类中药丹参中的活性化合物隐丹参酮，可通过STAT3通路抑制胰腺癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡［11］。以上结果提示，活血化瘀药在胰腺癌治疗中发挥重要的作用，从中寻找开发抗胰腺癌的活性组分是胰腺癌治疗药物开发的研究方向之一。

理气类药物是胰腺癌治疗中第二高频使用的中药，具有理气健脾、疏肝解郁、行气止痛、破气散结等功效，其中木香、陈皮和青皮是最典型的药物代表。胰为脾之副脏，《难经·四十二难》曰：“脾重二斤三，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤”，其中所言之“散膏”多被认为是胰腺器官，胰腺癌应当从脾论治［12］。刘华研究认为胰腺癌的病机为肝郁脾虚、湿热蕴结和瘀毒内阻，以扶正抗瘤，从肝脾论治，健脾疏肝和化瘀解毒为主要治则，取得良好的临床效果［13］。陆运鑫等采用益气健脾化瘀中药治疗16例晚期胰腺癌患者，治疗后主要症状体征均有所改善，能有效减轻症状，延长患者的生存期［14］。现代研究也表明，理气健脾类中药具有广谱的抗肿瘤作用。LEE等研究证实，陈皮中的活性化合物柚皮素和橙皮苷联合，可通过下调FAK和p38信号通路发挥抗胰腺癌的作用，且对正常细胞不会产生明显毒性［15］。本资料结果显示，使用频次最高的木香-槟榔药对组合和木香-槟榔-三棱三药组合，均为理气健脾药和活血化瘀药组合，进一步明确健脾化瘀治法在胰腺癌治疗中的价值，应在临床实践中加以推广宣传。

黄疸是胰腺癌的三大主要病理特征之一，也是重要的药物治疗靶点。历代医家多认为黄疸与肝胆的疏泄功能异常有关，肝郁气滞、湿热内蕴从而导致胆管不畅，胆汁瘀滞而发为黄疸。胰腺癌并发梗阻性黄疸的治疗，临床应采用疏肝利胆、清热祛湿退黄的药物。本资料结果显示，栀子-茵陈药对关联支持度、置信度及提升度均较高，从侧面佐证胰腺癌高频治疗方剂中清热祛湿退黄的治疗思路。其中栀子味苦性寒，取其清热利湿之功，栀子-茵陈配伍使用，可助后者退黄通淋之效，通利三焦，性寒又可凉血解毒，导脏腑湿热毒邪下行，能解湿热内蕴。现代药理学研究也证实，一定剂量的栀子苷元包合物或栀子苷元对裸鼠体内人胰腺癌细胞有一定的抑制作用，茵陈乙酸乙酯提取部分能够有效抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，不仅能诱导肝癌细胞凋亡，还能抑制人生长/血管生成［16-17］。以上研究表明，利湿退黄药在胰腺癌治疗中可发挥重要的作用，以栀子-茵陈为主成分的茵陈蒿汤作为治疗湿热黄疸的经典有效方剂，其在胰腺癌辅助治疗中的作用值得深入挖掘。