论文导读:人工智能引导的信号对儿童多系统炎症综合征和川崎病共同宿主免疫应答反应的研究
2022-03-01刘嘉怡杨照玉王杰民焦富勇
刘嘉怡 杨照玉 王杰民 焦富勇
(1.西安医学院,陕西 西安 710021;2.陕西省人民医院儿童病院,陕西 西安 710068)
2022年5月16日发表 于Nature Communication题为“An artificial intelligence-guided signature reveals the shared host immune response in MIS-C and Kawasaki disease”的这篇文章[1]探讨了人工智能引导信号在儿童多系统炎症综合征(multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C)和川崎病(Kawasaki disease,KD)中的研究及其对临床诊断的指导价值,立题创新,对儿科临床工作有较大的指导意义。现对其进行解读,供儿科同仁参考。
MIS-C是在严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)大流行期间出现的一种疾病,由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)患者可出现异常的全身炎症反应,其特征与KD类似,被称为MIS-C。该研究作者使用基因信号计算工具箱[在SARS-CoV-2感染背景下开发的两个基因信号,即ViP/sViP(viral pandemic/severe-ViP)信 号]对MIS-C和KD进行了比较,使用ViP/sViP信号及诊断KD的13个转录信号验证了KD与MIS-C处于相同的宿主免疫反应连续体上,且都集中于IL15/IL15RA为中心的细胞因子风暴,提示二者免疫发病机制存在共同近端途径,但二者在其他实验室参数(左心室射血分数、C反应蛋白、白细胞计数、淋巴细胞计数等)和心脏表型(心功能降低、冠状动脉扩张)方面存在差异。ViP信号揭示了MIS-C独特的靶向细胞因子途径;sViP信号表示严重程度,在MIS-C中的信号较KD强,代表MIS-C的病情比KD更严重,并确定了可用于监测疾病严重程度的关键临床特征(心功能降低)和实验室参数(血小板减少和嗜酸性粒细胞减少)。
1 MIS-C与KD的相同点与不同点
随着COVID-19的大流行,MIS-C的病例数不断增多。与KD相似的是MIS-C也可出现心肌功能障碍和冠状动脉扩张。KD的发病机制为病毒、真菌和细菌感染或环境刺激引起的免疫反应,且宿主的遗传背景导致了对环境抗原暴露的特殊炎症反应[2]。
该研究保留了包括COVID-19在内的所有ViP信号中的166个基因信号,其中20个基因(sViP信号)可用于疾病严重程度的分类[3]。ViP信号在所有病毒性大流行诱导的宿主免疫反应中的基本性质是相同的。接着作者使用ViP信号同时检测MIS-C和KD的免疫应答信号。结果表明,MIS-C中宿主免疫应答性质与KD均以IL15/IL15RA为中心的细胞因子风暴为特征。不同的是,代表严重程度的sViP信号在MIS-C中更强。
作者分析了多个病毒大流行的转录组数据集,发现ViP信号既可以提示宿主免疫应答的性质,也提示了疾病的预后指标,sViP信号可预测COVID-19的严重程度[3]。与健康对照组相比,KD急性期的ViP/sViP信号有上调趋势(受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.8~1),并在恢复期下调(受试者工作特征曲线的曲线下面积:ViP为0.6~0.8,sViP为0.8~1)。
2 ViP/sViP信号在KD与MIS-C中的变化研究
根据静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunogloblin,IVIG)治疗后的表现,将KD样本数据集中ViP/sViP信号分为应答组与无应答组。ViP/sViP信号在IVIG与甲泼尼松龙联合治疗后均有降低(受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.9),但应答组诱导的ViP信号降低程度低于无应答组(受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.8~0.9)。ViP信号还可以提示疾病严重程度,这与成人COVID-19患者中观察到的情况非常相似[3]。
MIS-C可检测到抗SARS-CoV-2核衣壳IgG抗体和聚合酶链反应检测不到的病毒。MIS-C队列的中位年龄高于KD队列,且左心室射血分数降低,并伴有明显的细胞减少(包括白细胞计数、淋巴细胞计数、嗜酸性粒细胞计数和血小板计数),但C反应蛋白水平显著高于KD队列。该研究还发现了ViP/sViP信号显示MIS-C和KD处于同一宿主免疫连续体上,提示了MIS-C和急性KD具有相似的宿主免疫反应,且MIS-C比急性KD诱导的ViP/sViP信号更强,且IL15/IL15RA对升高的ViP/sViP信号有提示作用,但KD特异性转录信号[4]不能区分MIS-C和KD。
3 ViP/sViP信号在MIS-C临床中的应用价值
该研究前瞻性地分析了两个不同严重的MIS-C队列,一部分将出现心肌肌钙蛋白Ⅰ升高和/或心室收缩力改变,以及需重症监护室支持的心力衰竭时为严重MIS-C;一部分将病情危重并伴有心脏和/或肺功能衰竭分为严重MIS-C[4-5]。在这两个队列中,sViP能够将重度MIS-C与轻中度MIS-C进行分类,还可以识别心脏发生心功能不全的风险。结合之前的研究结果可得出结论,包含20个基因的sViP信号捕获了一组核心基因,并在KD、MIS-C和COVID-19[4]的宿主免疫反应中表达。
该研究分析ViP信号与其他研究报告显示的MIS-C中心脏表型之间的关系,sViP信号与左心室射血分数显著相关,但与ViP信号或IL15/IL15RA复合分数无关,这表明左心室射血分数可能是MIS-C严重程度的临床判断指标。已有研究表明IL15/IL15RA水平显著升高不仅出现在致命性COVID-19患者的肺泡中,还存在于KD的冠状动脉和心肌细胞中[4]。综上所述,在COVID-19、KD和MIS-C中,IL15/IL15RA可能来源不同的靶器官,如COVID-19患者的肺泡和KD患者的冠状动脉或心肌细胞。
该研究发现COVID-19、KD和MIS-C存在相同的ViP信号,可以客观地证明三者之间的共享免疫表型,其共同特征是IL15/IL15RA通路上调,提示KD和MIS-C不仅具有相同的临床特征,可能还具有共同的免疫发病途径。
4 血小板和嗜酸性粒细胞在MIS-C和KD中的应用价值
作者使用细胞因子谱和临床指标或其他实验室参数对MIS-C和急性KD样本进行了分层聚类。结果表明MIS-C与KD的关键区别是血小板及嗜酸性粒细胞计数减少,并且提示血小板和嗜酸性粒细胞减少与血清IL15水平呈负相关。
血小板除了有止血功能,还参与病原体与宿主防御系统之间的相互作用[6]。持续的血小板减少提示COVID-19病死率增高[7],而且与COVID-19严重程度相关[8]。
MIS-C和COVID-19中嗜酸性粒细胞均有减少[9],且持续的嗜酸性粒细胞减少与COVID-19严重程度及恢复率降低相关[10]。嗜酸性粒细胞还具有抗病毒特性及病毒清除能力[11-12]。该研究分析显示,MIS-C患者血小板减少和嗜酸性粒细胞减少之间存在直接相关性。反观KD则具有较高水平的Th2细胞因子、嗜酸性粒细胞计数和阳离子蛋白[13-15]。
5 人工智能引导信号的优势
人工智能引导信号的优势在于可以对KD和MIS-C样本进行并行分析,获得相对较大和独立的队列。该研究局限性在于可以用于验证的MIS-C样本数据较少,未来需要更多的数据对该研究得到的数据进行严格验证。