论文导读：新生儿败血症与川崎病

焦富勇 王琛玥

（陕西省川崎病诊疗中心/陕西省人民医院儿童病院，陕西 西安 710068）

2022年5月16日 发 表 于European Journal of Pediatrics题 为“Neonatal sepsis and Kawasaki disease”这篇文章［1］探讨了新生儿败血症与日后川崎病（Kawasaki disease，KD）发病之间的关系，立题创新，对儿科临床工作有较大的指导意义。现对其进行解读，供儿科同仁参考。

该研究以2010—2014年参与日本全国围生期数据系统登记的日本12家国立医院新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的新生儿作为研究对象（排除有先天畸形、先天性代谢障碍及新生儿败血症信息缺失的患儿），共有8 275例患儿符合纳入标准。在患儿3岁时，2 161例儿童的父母完成了后续问卷调查（随访率为26.1%）。多因素logistic回归分析表明，新生儿败血症增加患儿3岁前患KD的风险（调整后OR=11.67，95%CI：2.84～47.96）。

该研究是一项前瞻性队列研究，获得了研究对象父母或监护人的书面知情同意。当患儿1岁和3岁时通过问卷调查收集其生长发育和健康状况等信息。其中3岁时的调查问卷包括从出生到3岁是否有KD病史。3岁时的问卷调查显示，27例有KD病史（27/2 161，1.25%）。该研究首先通过单因素分析比较3岁时有KD病史患儿（KD组，n=27）与无KD病史患儿（非KD组，n=2 134）入住NICU时的临床资料，结果显示，与非KD组相比，KD组出生时胎龄较低，出生体重较低，入住NICU时患新生儿败血症比例较高，抗生素使用史比例较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。然后通过多因素logistic回归分析调整混杂因素，包括性别、早产儿、新生儿期使用抗生素、母亲吸烟等因素，显示入住NICU时患新生儿败血症的患儿3岁前更有可能发生KD（调整后OR=11.67，95%CI：2.84～47.96）。

关于新生儿败血症对日后KD发病的影响的机制，该研究主要从免疫状态异常、过度炎症反应、免疫抑制等方面进行了阐述。

该研究在讨论部分提到，有研究显示，有新生儿败血症史的儿童（平均年龄48个月）童年期IgE水平较低，哮喘发生率降低，提示新生儿败血症可能对免疫状态有长期影响［2］。KD的种族和地区差异提示其有遗传背景，目前已有研究发现了几个易感基因。易感基因（如ITPKC）的基因突变导致T细胞活化，使这些患者易发生过度炎症，过度炎症反应被认为是KD发生的主要诱发因素［3］。对于脓毒症与随后的过度炎症之间的关系，Onouchi等［4］发现，在脓毒症发生1年后，约60%的患者的白细胞介素-6水平、50%患者可溶性程序性死亡配体1（一种免疫抑制标志物）仍会升高。因此，脓毒症可能导致长期的过度炎症反应。

该研究在讨论部分还提到，动物研究表明，产前炎症和无症状性坏死性小肠结肠炎可抑制新生儿T淋巴细胞向Th1的诱导，导致调节性T细胞水平持续升高，与免疫抑制有关［5］。从Onouchi等［4］先前的研究可以推断，在强烈的炎症反应后，患者可能会在较长时间内出现免疫抑制。此外，本研究显示NICU中抗生素的使用也是日后继发KD的独立危险因素。新生儿期长时间暴露于广谱抗生素会导致微生物群和固有免疫反应的持续变化，导致感染易感性增加［6］。新生儿败血症及其抗生素治疗可能导致免疫系统和微生物组的改变，从而导致婴儿期感染易感性增加，而这些因素可能会增加KD的风险。NICU新生儿因使用抗生素导致脓毒症引起的长期免疫抑制和微生物群破坏可能增加了后期各种病原体感染的风险，这也可能导致KD风险增加。

作者最后讨论了新生儿败血症和KD的遗传背景。如前所述，KD的易感基因是那些与高炎症反应相关的基因。然而，据报道，与免疫抑制相关的白细胞介素-10 1082基因变异与极低出生体重儿新生儿败血症相关［7］。到目前为止，尚未发现新生儿败血症和KD之间的常见基因突变。

该研究的局限性如下。（1）KD的发病数据是基于问卷调查而非病历资料，且3岁后KD的发病情况尚不清楚。（2）该登记数据库中的新生儿，多患有一些疾病，是一个异质性的人群。因此，该人群中很少有适合作为正常对照的婴儿。（3）没有对新生儿进行免疫状态异常、过度炎症反应、免疫抑制相关检查和KD易感基因检测，只是问卷和推测，临床意义受到一定影响。当然，该研究的优点显著。（1）该研究是在日本进行的，日本的KD发病率高于其他国家。KD在日本的高流行率可能是分析新生儿败血症和KD之间关系的一个优势。（2）KD的诊断标准在随访期间没有改变。（3）作为前瞻性随访研究的一部分，研究KD患儿的既往史非常有价值，对于KD预防及干预有重要意义。

综上所述，该研究显示新生儿败血症可能与日后KD的发生有关，为KD的预防提供了新思路，但需要进一步的大型研究来证实该结论。