益生菌对接受大剂量甲氨蝶呤的ALL患儿影响及经济学分析

孟 艳，翟小颖，东 蕾，付海燕，张古英

(河北省儿童医院1.药学部；2.血液肿瘤科；3.消化科，河北 石家庄 050031)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)属于急性白血病中的一种，白血病细胞和原始淋巴细胞大量增殖，使正常造血细胞功能被抑制，进而取代正常的骨髓细胞，引发一系列发热、贫血、出血等症状[1]。目前，因ALL病因尚不明确，大部分患者不能被治愈，仍需长期接受以化疗为主的治疗，而强化巩固及维持治疗是化疗的重要内容之一，对预防复发、根除体内残留肿瘤细胞、抑制耐药细胞出现等均有积极作用[2]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)因具有广谱抗肿瘤活性已成为目前应用最为广泛的一种抗肿瘤药物，在ALL临床治疗中已有五十余年历史，尤其是大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)的应用对提高儿童ALL总体生存率有重要作用。但使用HD-MTX易引发消化道相关不良反应，如黏膜受损、上皮脱落、腹痛、腹泻、呕吐等[3]。益生菌定植于人体肠道内，是一类活性微生物，可拮抗有害菌平衡肠道菌群，有助于改善腹泻、感染、免疫力低下等。本研究主要探讨益生菌对接受大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿免疫功能的影响及其药物经济学分析，具体报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取河北省儿童医院2019年10月至2021年1月血液肿瘤科收治的113例ALL患儿作为研究对象。纳入标准：①符合儿童ALL诊断标准并确诊者[4]；②经诱导缓解治疗生命体征均在正常范围内；③2周内未使用任何益生菌剂或抗生素者；④临床资料齐全可供查询且接受随访。排除标准：①ALL诊断不明确者；②其他原因导致腹泻者；③肝肾功能严重受损者；④化疗期间病情恶化者；⑤对所使用益生菌制剂过敏者。采用随机数字表法将113例患者随机分为观察组58例和对照组55例。观察组中男37例，女21例，平均年龄(5.46±2.51)岁，平均体质量(28.32±3.84)kg；对照组中男33例，女22例，平均年龄(5.17±2.23)岁，平均体质量(28.18±3.26)kg。两组患儿性别、年龄及体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过河北省儿童医院医学伦理委员会批准。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2研究方法

两组均参照儿童ALL诊疗建议给予HD-MTX(国药准字H20140207)+甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate，CF)(国药准字H20073593)治疗，MTX给药剂量为3g/m2，以总剂量的1/6为首次冲击量(不超过500mg)，于30min内快速由静脉滴入，剩余剂量在余下23.5h内由输液泵均匀微量泵入。在MTX持续滴入0.5～2.0h内行一次三联鞘注射MTX 12.5mg+阿糖胞苷(国药准H20160403)30mg+地塞米松(国药准字H12020515)5mg。于化疗前3d连续静脉滴注5%碳酸氢钠注射液(国药准字H14022190)3～5mL/kg碱化尿液，每天给予液体3～4L/m2水化。在使用MTX 36h后给予静脉滴注CF解救，剂量为15mg/m2，之后每6h肌注1次，总解救量为MTX剂量的3%～5%。观察组患儿在此基础上给予口服双歧杆菌四联活菌片(国药准字S20060010)，餐后温水或温牛奶送服(6个月～1岁，每次1片，每天2次；2～6岁，每次2片，每天2次；7～10岁，每次2片，每天3次)，连续服用14d；对照组患儿在化疗过程中未服用任何益生菌制剂。

1.3观察指标

①腹泻症状比较：依据婴幼儿腹泻诊断标准[5]，记录两组ALL患儿治疗过程中发生腹泻人数并比较腹泻严重程度；②免疫功能指标：治疗前后空腹取所有入选患儿静脉血2mL，采用美国BD公司的FACS Calibur流式细胞仪检测全血细胞辅助性T细胞(T helper cells，CD4+)、细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CD8+)、CD4+与CD8+比值(CD4+/CD8+)及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)比例，并用 Simulset 软件自动分析得出结果；③药物经济学分析：将药物治疗成本(cost，C)与临床疗效(effectiveness，E)转化为以货币为单位的具体数字,对三组药物治疗方案进行经济性评估以寻求最低成本的治疗方案[6]。C/E表示单位效果所花费的成本，比值越小越好。

1.4疗效判定

完全缓解：治疗后患儿临床症状消失，血常规化验恢复正常，骨髓检查比例低于5%；部分缓解：治疗后患儿临床症状、血常规化验明显好转，骨髓检查比例为5%～20%；未缓解：治疗后患儿临床症状、血常规化验、骨髓检查等均未明显改善甚至加重。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组患儿临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率为96.55%，对照组为92.73%，两组总有效率差异比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of children[n(%)]

2.2两组患儿腹泻发生情况比较

观察组患儿治疗过程中有9例(15.52%)发生腹泻，对照组有20例(36.36%)发生腹泻，观察组低于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.431，P<0.05)；与对照组相比，观察组中腹泻患儿大便次数较少、大便水样状较少、病程较短，差异有统计学意义(χ2值分别为10.244、2.427、7.128，P<0.05)；脱水和电解质紊乱情况有所改善，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患儿腹泻发生情况比较[n(%)]Table 2 Comparison of occurrence of diarrhea

2.3两组患儿免疫功能指标比较

治疗后，观察组全血CD4+、CD4+/CD8+、NK比例均较治疗前升高(P<0.05)，且CD4+、CD4+/CD8+、NK比例均高于对照组，CD8+比例低于对照组，差异有统计学意义(t值分别为11.308、4.997、19.301、6.165，P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿免疫功能指标比较Table 3 Comparison of immune function indicators between the two groups of

2.4两组成本-效果分析

观察组每升高一个百分点所需费用为13 512.97元，对照组为17 748.61元，由增量分析结果ΔC/ΔE=581.48可知，相对于对照组，观察组成本增加效果同样增加，见表4。

表4 两组成本-效果分析Table 4 Analysis of cost-effectiveness of the two groups

2.5敏感度分析

假设药品费用下降15%，检查、住院、给药等费用各增加5%，重新分配治疗成本后对两组成本-效果再次进行分析，C/E分别为12 965.96元和17 029.18元，ΔC/ΔE为558.92，见表5。

表5 两组敏感度分析Table 5 Sensitivity analysis of the two groups

3讨论

3.1 ALL患儿存在消化道不良反应

ALL作为一种进行性恶性疾病，为儿童中最常见的恶性肿瘤之一，约占儿童急性白血病的80%，其中3～7岁为高发年龄段，需根据其不同危险度分型选择化疗方案[1]。目前最佳巩固化疗方案尚未统一，多数主张通过大剂量、联合化疗等强化，其中以HD-MTX+CF结合三联鞘注为治疗儿童ALL主要手段。但因化疗药物缺乏特异性，除了可杀伤快速分裂的肿瘤细胞外，还会影响消化道上皮细胞的增殖周期，使肠黏膜发生损伤，从而改变肠道菌群，而菌群失衡引起的细菌移动会进一步导致机体下降，极易引起一系列消化道不良反应，不利于患儿治疗进程及预后。

3.2益生菌制剂可提高ALL患儿缓解率

本研究使用益生菌制剂发现，ALL患儿缓解率有所提高。MTX通过阻碍二氢叶酸的转化，使嘌呤、嘧啶合成受阻，进而抑制脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)合成，而MTX剂量的增加会使脑脊液中的药物浓度明显升高，从而抑制白血病细胞的DNA合成，起到较强的抗白血病作用[7]。但因消化道黏膜对MTX敏感性很高且增殖周期短，在用药36h后会有大量胃肠道粘膜干细胞进入分裂期，故易受MTX影响，造成肠道粘膜脱落，引起肠道菌群紊乱，此时进行CF解救能一定程度上减轻HD-MTX不良反应，但不能随意增加CF解救次数及剂量而减弱HD-MTX对肿瘤细胞的最大杀伤力。给予益生菌制剂辅助治疗后，可能因其可拮抗有害菌，维护肠道菌群平衡，协助提高免疫力等，使观察组ALL患儿缓解率一定程度上有所提高。

3.3益生菌制剂可改善ALL患儿腹泻症状和免疫功能

本研究使用益生菌制剂发现，ALL患儿腹泻发生率显著降低，患儿腹泻症状和免疫功能显著改善。双歧杆菌四联活菌片主要成分为婴儿双歧杆菌、粪肠球菌、嗜酸乳杆菌、蜡样芽孢杆菌，其中婴儿双歧杆菌为肠道内最佳益生菌，人体内的含量会随年龄的增长而减少，不仅可抑制有害菌防止肠内发生腐败情况，还可调节肠内菌群治疗腹泻，同时菌体自我溶解的成分可刺激体内免疫机能，有助于提高免疫能力[8]；粪肠球菌为肠道内正常优势菌群之一，在肠黏膜中其耐受性和定植能力较强，可产生天然抗生素，抑制有害菌的繁殖，还可刺激并促进T淋巴细胞、B细胞的增殖分化增强小儿免疫系统发育，与双歧杆菌联合使用可改善肠易激综合征[5]；嗜酸乳杆菌酸耐受性较高，主要在胃和小肠中存在，可分泌抗生物素类物质拮抗肠道致病菌的产生，有利于调整肠道菌群平衡；嗜酸乳杆菌与双歧杆菌联合使用，可为其提供理想的厌氧环境，有利于双歧杆菌在肠道内的定植和繁殖，二者共同作用促进肠道微生态恢复平衡；蜡样芽孢杆菌可产生抗菌物质，改善人体微生态环境，有利于肠道健康。故各种成分互相作用，使肠道微生态平衡迅速恢复的同时提高机体免疫力，肠黏膜的完整性得到保护，进而减轻腹泻促进人体健康。

3.4药物经济学分析

成本-效果分析从完全经济学的角度评价治疗方案的健康产出质量是产生或者放弃，将“经济”和“合理”结合在一起以寻找“最理想的”的治疗方案，可为临床合理用药提供指导以减轻患者甚至整个社会的医疗负担[6]。药物经济学中C/E与ΔC/ΔE越低，表明在达到相同效果时其成本越低，则这种方案越有优势。结合表4表5发现，两组成本-效果分析和敏感度结果具有一致性，且腹泻次数和腹泻持续时间的减少可节约检查费用、护理费用、抗生素使用费用及住院总费用，因此益生菌制剂的使用具有较好疗效-成本比，可为临床用药提供借鉴。

综述所述，益生菌可提高接受HD-MTX治疗的ALL患儿缓解率，显著降低患儿腹泻发生率，改善患儿腹泻症状和免疫功能，具有较好疗效-成本比，可为临床用药提供借鉴。