奥沙利铂致外周神经毒性机制及防治方法研究进展*

董 媛，唐雨晨，程 杰，张文萍，董志强

(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院临床药学科，内蒙古 包头 014010)

奥沙利铂(Oxaliplatin, OXA)作为第三代铂类抗肿瘤药物，已被列入世界卫生组织(WHO)基本药物标准清单(Essential Medicine List, EML)，用于治疗各种实体肿瘤，如结直肠癌、胃癌、宫颈癌、非小细胞癌、乳腺癌和头颈部肿瘤等，其在恶性肿瘤的治疗作用得到医疗界的广泛认可，但不良反应亦不容忽视[1-6]。该药物的剂量限制性毒性除骨髓抑制外，更严重的是外周神经毒性(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy，CIPN)。目前奥沙利铂为主的化疗方案是消化道肿瘤治疗的重要手段之一[7]。但该药物相关的周围神经毒性发生率高达81.5 % ～ 98 %，即使在停用奥沙利铂后，仍有相当部分患者长期残存神经毒性，严重影响了患者的生活质量[8]。但目前除度洛西汀可降低化疗停用后的神经疼痛外，尚无有效药物对CIPN进行治疗，尤其是发生率较高的麻木症状。

CIPN是许多抗肿瘤药物常见的、剂量依赖性的不良反应，在治疗后症状持续加重，不仅导致剂量减少或停止治疗，而且严重降低患者的生活质量。CIPN的主要临床表现为末梢神经感觉异常、四肢麻木、上呼吸道痉挛、口腔周围肌肉痉挛及感觉异常。CIPN可发生于化疗的每个周期。据统计，化疗6～8个疗程后有68 %的患者会出现疼痛性神经病变。然而奥沙利铂相关性 CIPN 的发生机制尚未明确，探索该发生机制以寻找治疗靶点，从而改善患者的生活质量[9-10]。

CIPN表现为急性外周神经病变和慢性外周神经病变。急性外周神经病变是一种发作迅速并遇冷加重的末梢神经感觉异常或感觉障碍，如四肢末端麻木或感觉减退、口腔咽喉部位感觉迟钝、舌部感觉异常甚至语言障碍等。急性外周神经病变较常见，80 %～85 %的患者可于给药后数小时出现症状，但持续时间短，多于数日内消失；慢性外周神经病变为多周期用药后出现的蓄积性迟发型神经感觉障碍，表现为肢体感觉障碍持续不退、震荡感受降低、严重者甚至会出现抽搐、神经性耳聋等现象。与急性神经毒性不同的是，该毒性呈剂量依赖性，一般在停药后会逐渐恢复，上述症状在冷刺激后不会加重[11]。

化疗药物损伤神经系统结构并引起CIPN的病理机制是多因素的，涉及微管破坏、氧化应激和线粒体损伤、离子通道活性改变、髓鞘损伤、DNA损伤、免疫过程和神经炎症。然而对于奥沙利铂致外周神经毒性的发生机制目前还未有明确的答案，本文根据已有的研究报道，对CIPN的发生机制有如下几点。

1 奥沙利铂致外周神经毒性机制

1.1氧化应激 线粒体是参与许多重要细胞过程的小细胞器，包括能量生产、细胞内钙的存储、细胞凋亡、膜电位的调控和细胞代谢。线粒体的主要功能是通过有氧呼吸作用产生三磷酸腺苷(ATP)。在健康的组织中，线粒体产生少量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，如过氧化物、超氧化物、羟自由基和单线态氧(氧代谢的副产物)。ROS是细胞凋亡和炎症反应的重要介质，被证实参与了神经病理性疼痛的发生。氧化应激是指在病态情况下，ROS产生的量超过了原本抗氧化系统的能力，导致体内的氧化和抗氧化作用失衡的状态。ROS在细胞信号传导中发挥重要作用，大多数的化疗药物会对神经元和非神经元的线粒体造成损害，导致ROS的增加，从而增加氧化应激[12]。

奥沙利铂结合线粒体DNA形成复合物，进一步导致线粒体的损伤，产生功能障碍，使疼痛发生，氧化应激状态下，线粒体产生大量的活性氧，当这些活性氧进入细胞质，会作用于钙离子通道，从而诱导更多钙离子的产生，再从内质网到细胞质，再进到线粒体并聚集，干扰呼吸链，使更多的活性氧产生，如此循环，导致炎症及细胞凋亡的发生[13]。

1.2靶细胞损伤、神经元凋亡以及背根神经节形态变化 奥沙利铂化疗模型动物试验研究结果初步验证脊神经背根神经节内感觉神经元的损伤是导致该不良反应(CIPN)的机制之一，因该部位无血脑屏障保护且感觉神经元丰富，而药物含量在各神经元中最高，因此背根神经节内感觉神经元胞体很容易受损伤[14]。Arianna等[15]发现，当神经元凋亡在24 h内比较明显时奥沙利铂诱导的外周神经毒性会增强，且背根神经节的形态变化与奥沙利铂的给药量有关。

1.3离子通道 大量研究发现钠离子通道在奥沙利铂所致CIPN中有着一定的作用。奥沙利铂作用于背根神经节，减慢了钠通道失活时间，使钠离子内流增多，总钠离子流减少。据统计，奥沙利铂致慢性外周神经病变的患者中有87 %可以检测到钠离子异常电流，这一发现进一步证实了其发生机制与钠离子通道有关[16]。Poupon等[17]发现用利鲁唑(一种钾通道激活剂)治疗可防止小鼠发生持续性CIPN，会导致有髓神经纤维出现可逆性神经膜功能反应而致使外周神经病变。瞬时受体电位(Transient Receptor Potential，TRP)离子通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白，是温度传导的关键。奥沙利铂会导致感觉神经元中TRPA1、TRPV1和TRPM8等受体的表达增加，而Descoeur等[18]发现，在表达TRPM8的神经元上存在TRK-1和TRAAK钾离子通道的抑制，而TRPM8是一种对寒冷有反应的受体，这可能是奥沙利铂治疗后，患者遇冷产生急性CIPN的机制。

1.4基因多态性 基因多态性也称为遗传多态性，指在同一个生物群中，同时或经常存在两种，或多种不连续的等位基因。在奥沙利铂的临床使用中发现，对有同种疾病的患者同时给予相同剂量的药物，每个患者发生外周神经毒性的可能和程度存在明显的差异，故考虑奥沙利铂致外周神经毒性与基因多态性有关。

奥沙利铂通过形成DNA-铂加合物来干扰肿瘤细胞增殖[16]。此外，奥沙利铂会引起链间交联并产生DNA-蛋白质加和物，这也可能是奥沙利铂作用方式的原因之一，DNA加合物反过来抑制DNA复制和转录，对S期(染色体复制)的细胞有致命影响，基因修复损伤功能的下降会减少机体对铂-DNA加合物的清除，增加机体产生毒性的可能性[19-21]。基因修复损伤功能的下降会减少机体对铂-DNA加合物的清除，增加机体产生毒性的可能性。此外这些DNA单加合物和双加合物反过来抑制DNA复制和转录。铂类药物进行生物转化需要的药物代谢酶主要是谷胱甘肽-S-转移酶(Glutathione S- transferase，GST)，其中研究较多的是GSTP1亚型。GSTP1酶能够促进谷胱甘肽与奥沙利铂的结合，加快奥沙利铂的代谢，而使其毒性降低，由于存在基因多态性，其多态性可能使GSTP1酶的活性降低，导致GSTP1防毒的能力减弱[22]。

另外，铂类抗肿瘤药物的细胞内浓度通过几种活性转运体维持，包括介导药物摄取的铜转运体CTR1以及介导药物外排的铜转运ATP酶，如ATP7A和ATP7B，以及在药物代谢动力学体内过程中发挥着重要作用的三磷酸腺苷结合盒(ATP binding cassette transporter，ABC)转运体，它们可以识别转运谷胱甘肽及奥沙利铂的共轭化合物去消除奥沙利铂，相应转运体的基因如果发生变化，可能使转运的效率降低，最终导致奥沙利铂蓄积而产生毒性[23-25]。基因多态性与奥沙利铂致外周神经毒性之间关系的发现与研究为治疗外周神经毒性带来了新的方向，只是目前对此还存在诸多争议，想要进一步明确与确定治疗方法还需做大量的实验与研究。

1.5神经生长因子(nerve growth factor，NGF)分泌 神经生长因子可以促进中枢及外周神经元的生长、发育、分化和成熟，维持神经系统的正常功能活动，加快神经系统损伤后的修复。奥沙利铂会影响神经生长因子的分泌，减少外周神经组织附近生长因子的分泌并对轴突转运的生长因子产生影响，阻碍神经元蛋白的合成，最终损伤神经结构和功能，外周神经系统中缺乏可以进行轴突转运，促神经损伤修复作用的神经生长因子，会使机体产生神经毒性。所以奥沙利铂致外周神经毒性的机制与神经生长因子有关[26]。

图1 奥沙利铂抗肿瘤部分作用机制[25]

2 预防及治疗方法

研究表明，应用铂类药物出现周围神经毒性时，需减量20%；对于顺铂等药物产生的周围神经病，延长化疗间歇、降低化疗剂量是必要的措施；另外，对于奥沙利铂所致的CIPN，患者需注意手足保暖。

2.1药物治疗 度洛西汀：一些研究发现，部分药物及非药物治疗对CIPN防治都有一定效果，但目前只有度洛西汀推荐使用，其它药物或治疗方法循证医学证据不足[27]。

度洛西汀是一种新型的选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，对于治疗各种类型的慢性疼痛具有良好的疗效和耐受性，是国际疼痛学会推荐用于治疗神经病理性疼痛的一线用药。研究表明，多西他赛能够产生机械性痛觉异常、热痛觉过敏、冷痛觉异常，连续口服度洛西汀能有效降低多西他赛导致的神经病理性疼痛症状。因此，度洛西汀可能是一种潜在的有效减轻CIPN症状的药物。

单唾液酸四己糖神经节苷脂(Trisialoganglioside-GT1b，GM1) ：是神经节苷脂的一种，广泛存在于哺乳类动物的细胞膜上，尤以神经系统含量最为丰富。它除了具有保护中枢神经系统免受神经毒性物质损伤的作用外，还有良好的周围神经保护和神经修复作用(如治疗糖尿病周围神经病变、视神经损伤等)。此前的研究[28-30]，已提示GM1作为预防使用，可降低CIPN的发生。但尚无研究对CIPN的治疗，尤其是在不停用奥沙利铂的情况下进行探索。

甲钴胺：为内源性维生素B12，能促进轴突运输功能和轴突再生，对药物引起的神经退变有抑制作用。

2.2其他方法 神经阻滞(nerve block)：指在神经干、丛、节周围注射麻醉药或给予物理刺激，阻断神经功能传导，具有定位准确、不良反应相对少等优点，包括椎旁神经阻滞、选择性神经根阻滞、交感神经阻滞等多种治疗方法，目前广泛用于周围神经痛治疗。

电针(electroacupuncture) ：早期研究证实，针灸对腰背痛、膝关节痛等有较好疗效。有研究表明，电针能有效抑制紫杉醇诱导的CIPN，其镇痛机制可能与降低血液促炎细胞因子(TNF-α、IL-1α、IL-1β)有关。与常规治疗相比，有研究还证明了假针灸试验的可行性，并提供了足够的试验数据以供参考[22]。这项试验虽受限于样本量小，单中心治疗和短期随访，但可为后续进行更严格的临床试验提供依据[31-32]。

另外，运动和心理因素也已被证实在一些慢性CIPN的产生和维持中起到了作用。一些研究表明情绪的改变可能会增强或抑制度洛西汀用于治疗CIPN时的表现[33-36]。

3 小结

奥沙利铂引起的神经毒性反应已逐渐受到重视，尽管有大量关于CIPN机制与治疗的文献，但目前新的治疗选择仍然非常有限，大部分药物的疗效尚需大规模多中心临床随机试验进一步证实。我们要进一步了解奥沙利铂致外周神经毒性的机制并寻找出更好有效的防治方法，对于其机制的探讨还需继续探索。随着对奥沙利铂致神经毒性机制研究的深入，希望能够发现一种行之有效的预防和治疗措施。