白内障术后角膜上皮功能障碍的研究进展

冯晓倩，黎海平

（1.广西中医药大学，广西南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院）

白内障是晶状体混浊或透明度下降所导致的致盲性眼病[1]，尽管白内障几乎是可治愈的疾病，但它仍是世界各地视力障碍的最主要的原因之一[2]。其中年龄相关性白内障是最常见的白内障类型，而且由于人口老龄化的问题，在未来几十年，白内障仍将继续是中国主要的公共卫生问题之一[3]。这一疾患使患者的生活质量明显下降，目前最有效的治疗方式为手术治疗，其中白内障超声乳化术最为普及，但手术不可避免地会对患者的眼表及眼内组织造成一定的损伤，继而导致相应并发症的发生。角膜上皮功能障碍（corneal epithelial dysfunction, CED）这一概念是我国孙旭光首先提出的,是指角膜缘干细胞在没有功能失代偿的情况下，角膜上皮细胞再生、连接、粘附及移行功能异常，白内障术后CED最早表现为角膜上皮对荧光素的通透性增加，局限性角膜上皮水肿及点状着色，若未能及时诊治则有可能发展为角膜溃疡，严重影响患者术后的视觉质量恢复，若迁延不愈，还会表现为神经营养性角膜病变[4]。部分患者在术后会出现相应的CED症状，如视力下降、眼红、磨砂感、异物感等[5]。白内障术后CED这一术后并发症会严重影响患者术后视觉的质量恢复和速度恢复，进而导致患者对术后视觉恢复效果满意度大打折扣，因此，应该给予足够的重视，对白内障术后CED有更加全面、清晰的认知，争取及时诊治，避免漏诊、误诊，以免因此造成不可挽回的视觉损害。

1 白内障术后CED的发病机制及病因

1.1 角膜上皮相关因素

角膜上皮层由细胞层（由外向内分别是表层细胞、翼状细胞、基底细胞）及基底膜构成，基底膜通过半桥粒与基底细胞相连接[6]。角膜上皮层再生的能力较强，且角膜上皮细胞通过细胞连接形成了一道具有选择通透性的功能性屏障[7]。角膜上皮的完整修复需要上皮细胞的再生、粘附及移动，上皮细胞的粘附即细胞之间的紧密连接及基底膜与上皮细胞之间的半桥粒结构[8]。白内障手术属于眼前段手术，而眼前段手术术后CED的发病原因为角膜上皮的修复和更新异常[9]。临床上老年性白内障多见，所以患者普遍都是老年人，他们的角膜缘干细胞的增殖能力较低，术后角膜上皮修复异常[10]。Lohmann等[11]研究发现，白内障术后患者角膜上皮细胞连接功能障碍且角膜代谢较前降低，角膜上皮通透性增加，1年后上述变化才恢复正常。也有研究表明，CED患者角膜上皮病变处的半桥粒密度较正常区域低[8]。角膜神经可表达许多生物活性物质的神经化学肽，其中大部分角膜神经都可表达P物质（substance P，SP）或者降钙素相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP)[12]。这两种神经肽不仅参与了角膜上皮的营养作用，还有助于角膜上皮的愈合[13,14]。而白内障手术切开了部分的角膜神经，使其结构和功能受到影响，术后需数月才能恢复至正常水平[15]。角膜上皮无血管组织，其所需的电解质及氧气等需从泪膜获得，因此，泪膜的电解质平衡对于角膜上皮的生物学功能至关重要，所以，除非滴眼液的电解质平衡与人的泪膜精准匹配，否则就会对患者的角膜上皮造成一定的损伤[16]。白内障手术过程中表麻药的使用会影响泪膜的稳定性及角膜知觉，导致角膜上皮剥脱，此外，因大多滴眼液含有防腐剂（如苯扎溴铵），术后滴眼液的使用会破坏角膜上皮联结带，导致其通透性增加，进而造成上皮的点状剥脱[17]。有研究表明，非甾体抗炎药物、糖皮质激素类药物、广谱抗生素类、抗青光眼药物等均会使角膜上皮有不同程度的损伤[18-21]。另外，术中显微镜的照射及手术室空调的使用会使角膜干燥，即使为了保持角膜透明和湿润频繁冲洗角膜，角膜上还是不可避免地会受到损害，且术中的机械操作等也会损伤角膜上皮[22]。总之，白内障手术会使角膜上皮层的结构和功能均受到影响，进而导致患者出现角膜上皮功能障碍的相关症状及体征。

1.2 白内障术前已存在的相关高危因素

1.2.1 硅油 有研究表明，兔眼角膜直接接触硅油后会引起角膜上皮水肿；此外，若硅油溢入前房后角膜内皮，会导致角膜内皮细胞功能障碍，进而诱发角膜上皮水肿、缺损、失代偿等。总之，硅油会通过直接或间接作用损伤角膜上皮[23]。

1.2.2 糖尿病 角膜知觉减退是角膜上皮病变相关的因素之一，因角膜知觉减退会导致患者瞬目减少，进而影响泪膜，而糖尿病患者罹患糖尿病的时长、血糖控制情况、糖尿病视网膜病变的情况等都可能与角膜知觉减退有关[24]。糖尿病影响角膜知觉减退的可能机制有：统一机制、神经纤维数量减少和长度缩短理论和免疫机制[24-26]。但相关影响机制还有待进一步证实。有研究表明，2型糖尿病患者的睑板腺发生了多种细胞学改变，包括腺泡细胞单位的扩张、萎缩或纤维化、密度降低，脂质沉积，炎性细胞的浸润，腺管开口的狭窄、堵塞及纤维化，这些病理变化导致患者的泪膜不稳定[27]。此外，2型糖尿病患者的结膜上皮细胞及杯状细胞的数量较正常显著减少，导致黏蛋白的分泌明显减少，继而影响泪膜的稳定性；而且由于微血管病变等原因，患者的泪液分泌减少，结膜细胞分泌了较多炎性因子进一步抑制了泪液分泌，最终致使2型糖尿病患者的泪膜稳定性下降[28]。也有研究表明，2型糖尿病患者角膜上皮基底膜异常，基底下神经密度降低以及角膜敏感度降低，且患者的睑板腺、结膜、泪膜、角膜的正常生理及代谢均受到影响，最终影响角膜上皮的正常修复[29]。

1.2.3 睑板腺功能障碍 睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction, MGD）患者的脂质层偏薄，分泌脂质的质、量异常，导致患者泪膜脂质层异常，泪液蒸发快，继而使角膜上皮相对干燥且通透性增加，较易发生CED[23]。同时，MGD 与睑板腺感染相关，且MGD患者睑缘微生物的分解产物可介导眼表炎症，加重角膜上皮的损伤[30]。

1.2.4 其它 患者术前即合并倒睫、干眼、睑缘炎、高血压、银屑病、类风湿等基础疾病，以及长期频繁使用激素类滴眼液、角膜营养不良及术后护理不当等。

2 诊断

诊断白内障术后CED应符合以下条件[5]：（1）患者术前无角膜上皮异常改变；（2）术后1～4周患者角膜上皮出现点状着色、片状缺损、假树枝状浑浊及溃疡等，患者视功能严重受损；（3）使用保护角膜上皮的药物后患者相应的临床症状及体征明显改善。术后CED的临床表现缺乏特异性，除了用裂隙灯观察角膜上皮辅助诊断外，还可以借助角膜共聚焦显微镜观察角膜上皮基底细胞的形态、密度及上皮下神经纤维等，应用前节光学相干断层扫描记录术前术后患者患者的角膜上皮厚度。

3 治疗

CED的处理原则[4]：（1）停用之前使用的药物，早期使用不含防腐剂的玻璃酸钠及促进角膜上皮愈合的眼用凝胶，伴有炎症时可叠加使用较小剂量的低浓度糖皮质激素；（2）若角膜上皮出现缺损，可佩戴绷带镜，晚间使用抗生素眼膏；（3）可应用自体血清治疗神经营养性角膜患者，对于发展为迁延性角膜患者，可晚间预防性地应用抗生素眼膏，如若必要，可以选择羊膜移植治疗。

白内障术后CED的治疗方式大致可以分为以下几种：

3.1 人工泪液

人工泪液的成分主要包括水、盐类和某些聚合物（如透明质酸、纤维素衍生物及聚乙烯醇等），尽管缺乏自然泪液的蛋白质，但仍具有增强泪膜的稳定性、减轻眼表压力、提高光学质量及润滑等效用，润滑作用可以增加眼表的湿润度，在眨眼时减少角膜的摩擦，以此降低角膜损伤，而且透明质酸可以保护角膜上皮，并促进角膜细胞的迁移[31,32]。

3.2 自体血清

自体血清（autoserum, AS）是良好的泪液替代品。AS和天然泪液具有某些相似的特性，如pH、渗透压及生物力学特性等，它可以抑制眼表上皮细胞的凋亡，增加患者结膜杯状细胞的密度，且具有润滑功能、抗炎、抗微生物和营养上皮等功能,但AS的制备过程中，由于白细胞的存在使促炎因子增多，可能会对部分患者有害[33]。同种异体血清（allogeneic serum, ALS）可以作为AS的替代方案，且相对于AS而言，ALS具有以下优势：ALS可以通过筛选细胞因子的组成进而提高功效；用ALS替代AS后，AS中存在的炎症因子将不会直接转移至眼睛；而且ALS可以大量合成，提高了治疗效率[34]。富血小板血浆（platelet-rich plasma, PRP）是通过离心获得的血小板浓缩物[35]。PRP制剂包括血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factors,PDGF）、富含生长因子血浆（plasma rich in growth factors，PRGF）等[33]。这些PRP制剂具有足够的安全性和有效性，它们可以使患者的泪膜质量及干眼症状得到改善，如PRGF可以显著促进角膜细胞和结膜成纤维细胞的增殖和迁移，且具有抗炎作用[36,37]。脐带血血清（cord blood serum, CBS）在分娩时可大量获取，CBS内含有生长因子及抗炎因子，它可以显著地改善患者整体的角膜神经形态及主观症状[38]。

3.3 绷带镜

目前，绷带镜（candage contact lens, BCL）已被广泛用于治疗眼表疾病，白内障术后及早使用BCL可以提升患者的舒适度，且能改善相应眼表症状。BCL中硅水凝胶BCL是其中应用最广泛的一个类型，后者有良好的吸水能力，可以模拟泪液的脂质层锁住水分，减少眼泪的蒸发，增加泪膜的稳定性，提供角膜上皮修复所需的营养物质及相对稳定的微环境。此外，BCL可以避免角膜因瞬目或眼球运动等的再次损伤，有益于角膜上皮的修复[39,40]。

3.4 羊膜移植

羊膜（amnioticmembrane, AM）来源于细胞滋养层，位于胎盘的最内层，不仅薄还透明，且有一定的弹性，在光镜下可分为5层，但在临床应用的大多为致密层、基底层及上皮细胞层这3层[41]。羊膜的上皮细胞表面有微绒毛，基底部有足突样结构等，这些超微结构使羊膜具有以下功能：覆盖上皮、较强的分泌能力及转运功能，且可以防止细菌入侵[42]。羊膜富含多种活性因子，可以快速稳定眼表结构，在用于角膜修复时，它首先可以作为物理支撑，随着与角膜的紧密接触，各种活性因子陆续释放，促进角膜修复[43]。羊膜的基底膜与角膜上皮的基底膜有类似的组织成分，因此，有助于上皮细胞的粘附、移行及分化。羊膜还含有P物质及神经营养因子，对角膜神经有营养作用；而且羊膜在一定程度上可以抑制新生血管，抑制瘢痕，改善预后，其本身的抗原性较低，移植反应较轻[44]。此外，有研究表明，羊膜升高了药物在泪液的质量浓度，可以视其为一个良好的药物释放系统[41]。羊膜的生物学特性及免疫学特性使其成为修复角膜的较好选择。

3.5 前基质针刺术

角膜前基质针刺术（anterior stromal puncture，ASP）可以直接作用于病变的角膜上皮，加强上皮层与前基质层的附着，从而稳定上皮细胞的功能[45]。胡欢等[46]研究表明，ASP是治疗CED及其诱发的炎症的有效措施，且ASP可以修复CED所导致的上皮下神经缺损。

3.6 其它

CED的治疗方式还包括准分子激光治疗性角膜切削术、病灶上皮刮除术、中医中药治疗，以及其它治疗方式的联合应用，如自体血清联合人工泪液等有效的联合治疗方案。

4 预防

白内障术后CED的发生会使患者的生活质量受到严重影响，因此，不仅要做到早发现、早治疗，还要做好预防工作。可以从以下几个方面采取预防措施：（1）术前详细询问患者病史，及时完善必要的检查，排除CED相关疾病，若患者有相关的基础疾病，待病情好转或稳定后再行白内障手术，尽量减少术前用药等。（2）设置合适的手术参数：根据术中情况调节灌注、流速、超声能量等，严格控制消毒时间，尽量减少因手术操作造成的角膜上皮损伤。（3）术后密切观察患者是否出现相关的症状及体征，合理使用必要的滴眼液等。

白内障术后CED早期临床表现不具有特征性，易与病毒性角膜炎相混淆，且部分患者术后合并干眼及其他术后并发症，影响早诊断、早治疗，因此，要给予足够的重视，并有清晰的认知，掌握规范的诊疗流程，减少漏诊、误诊，及时给予患者有效的治疗。