糖代谢紊乱与脑卒中的关系研究进展

高 鹤，江思瑜，郭晓玲，周 博，王 新

（1.承德医学院，河北承德 067000； 2.中国人民解放军联勤保障部队第九八一医院）

脑卒中又可别称为“中风”或“脑血管意外”，具有高发病、高致死、高致残、高复发的“四高”特点，其发病的直接原因是供应脑部血液的血管发生了急性阻塞或破裂致使大脑正常的血供、氧供被迫中断。脑卒中的临床分型为缺血性卒中与出血性卒中，有研究指出，在卒中患者中缺血性卒中更为常见（大约占比60%～70%），但是出血性卒中的死亡率更高，且男性的患病率高于女性。目前，国内外均尚无治疗脑卒中的最有效措施，故在临床中仍是防治并重。高血糖是脑卒中发病因素中的可控独立危险因素，而糖尿病则是脑卒中的公认可控危险因素，能够将脑卒中的发病时间提早10～20年，发病率提高2～4倍；此外，若急性缺血性卒中患者体内血糖水平长期＞155mg/dL，能够将3个月后预后不良的概率增加4倍[1]。血液中的葡萄糖水平过低容易引起交感神经兴奋与脑组织供氧不足，既是人体正处于一种不健康状态的信号，也是心血管疾病的高危因素与死亡率攀升的危险标志[2]，尤其当空腹血糖＜4.0 mmol/L时，非糖尿病患者出现心血管疾病与卒中的风险增加，并且与其全因死亡率有关[3]。故控制血糖或可成为降低脑卒中发病率的突破口。本文以国内外有关血糖与卒中关系的研究文章为基础，总结归纳糖代谢紊乱对卒中的影响，并对血糖相关指标和卒中的相关性以及血糖的管理做一综述。

1 血糖相关临床指标与脑卒中的关系

1.1 空腹血糖、应激高血糖比与脑卒中的关系

血糖水平的变化被很多学者认为与卒中相关，并且能够影响其预后以及死亡率。Zhu[4]研究了999名非糖尿病患者发生卒中后的应激高血糖状态，发现应激高血糖比（空腹血糖与糖化血红蛋白比值）与脑卒中复发和全因死亡率呈正相关；此外，应激高血糖比也会增加卒中患者实施机械性血栓切除术的不良预后率[5]。Xing[6]则认为非糖尿病急性缺血性卒中患者空腹血糖每增加1mmol/L，不良预后可能性就增加8.5%。脑卒中合并糖尿病患者体内的高血糖或能促进大脑动脉出血与缺血发展，Zhang[7]通过影像学观察斑点出血征与高血糖之间的关系，发现患者入院时的高血糖、患者脑内血肿的生长与微血管出血相关；Gofir[8]测定急性缺血性卒中患者的Barthel指数，并研究其与血糖水平之间的关系，认为高血糖会延长患者的住院时间，并且是不良功能结局的预测因子。在Skafida[9]连续葡萄糖评估中，提示监测血糖的持续发展比单次的葡萄糖测量具有更高的预后预测价值。但是也有学者提出其他观点，Osei[10]认为空腹血糖受损在预测急性缺血性卒中不良预后方面优于应激高血糖比；Cai[11]认为血糖变异性（又称血糖波动）可以作为严重急性卒中患者死亡的独立预测因素，卒中患者脑内大范围血糖水平的波动，还可能会预示患者早期神经功能恶化与卒中后的认知功能障碍[12,13]，而平均血糖和初始血糖则与此无关。

1.2 糖化血红蛋白与脑卒中的关系

糖化血红蛋白是人体红细胞中的血红蛋白在高葡萄糖环境下发生不可逆的糖化反应而生成的6肽蛋白分子，由于其检测的可重复性与非空腹时的可获得性，使得糖化血红蛋白在糖尿病诊断以及评价血糖水平控制中更具优势。糖化血红蛋白表示的是人体近3个月的血糖水平，故能够良好区分卒中引起的应激高血糖与糖尿病性卒中高血糖，并且在诊断急性缺血性卒中时明显优于急性高血糖[14]。Roquer[15]通过入院初始血糖值对1317例首次发生缺血性卒中患者的HbA1c值进分类（包括非糖尿病组、糖尿病但血糖控制良好组、糖尿病但血糖控制不佳组），分析其3个月后的死亡率，证实了HbA1c结合初始血糖值有助于对缺血性卒中进行死亡风险分层。另外，HbA1c水平的升高也能增加心血脑管疾病的风险，与HbA1c＜5.7%相比，HbA1c≥6.5%导致糖尿病患者首次中风的风险增加[16]。入院时的高HbA1c能够独立预测缺血性卒中的不良预后，且这种预测功能不会因为初始血糖的改变而变化[17]。Lattanzi[18]也得出了类似的结论。Zhang[19]则提出，较高的HbA1c水平还可以增加缺血性卒中患者的出血转化风险，同时，HbA1c的基线水平较高与ICH患者1年后的预后不良和死亡风险增加有关，这一现象在无糖尿病史的患者中尤为显著。不仅HbA1c的高水平可影响患者预后，血红蛋白的下降与血红蛋白的糖化指数（HGI）也可能是预测分子。Abe[20]验证了血红蛋白低于1.5g/dL时可以独立预测患者的预后不良，而Pan[21]认为低HGI和高HGI均可增加糖尿病患者缺血性卒中的不良预后风险。

1.3 糖化血清白蛋白与卒中的关系

人体中的葡萄糖与血清蛋白发生糖基化反应，生成糖化血清蛋白，其中90%为糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)，故GA可以反映糖化血清蛋白的总体水平,代表过去2～3周平均血糖水平。由于GA比HbA1c能反应更短时期内的血糖变化，故GA在治疗效果的确认以及临床用药量的调整方面比HbA1c具有优势。动脉粥样硬化是脑卒中的重要病因之一，尤以颈动脉的粥样硬化对脑卒中的影响最大，而GA就参与了动脉粥样硬化斑块的形成[22]，并且是糖调节受损的老年人发生动脉粥样硬化的独立危险因素[23]，与患者的临床预后不良相关。最近，有学者提出GA还能够直接影响脑卒中的发生，并影响患者预后。在冯小萌[24]的研究中就认为，患者体内的GA水平与患者出现再发脑梗死相关。Li[25]通过对3044例脑梗死的观察发现，GA水平的升高与患者双抗治疗效果不佳有关，并且GA能够区分双抗与单抗治疗后患者的再发风险，这都提示GA水平或可作为脑卒中的标志物。

2 脑卒中的血糖管理及预防

糖代谢紊乱可通过多种方式干预脑卒中进程，高血糖更是能够独立预测脑卒中预后及死亡风险，加强对血糖的控制或能改善神经功能的恢复，改善预后及减少脑卒中的死亡风险。应激高血糖是脑卒中后人体出于自我保护而产生的反应性升高，适度提高血糖的水平能够促进细胞对葡萄糖的摄取，一般情况下对脑卒中后的应激高血糖可不予干预。而糖尿病患者的HbA1c水平与脑卒中风险之间存在“J”型关系，血糖控制不佳与血糖控制的极度强化均会增加脑卒中的风险[26]，血糖初始的变异性大也会增加脑卒中患者出现早期神经功能减退的可能[27]，故患有糖尿病的脑卒中患者应将血糖水平平稳的控制在适当范围之内。对于血糖范围的控制，学者都提出了自己的观点。Wada[28]通过对脑卒中患者血糖水平的连续监测发现，急性卒中患者入院72h内的血糖水平高于8 mmol/L与患者3个月内死亡风险有关。Liao[3]认为空腹血糖＜4.0 mmol/L时能够增加卒中风险与全因死亡率。空腹血糖过高或过低都会增加卒中风险。美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）制定的2018年急性缺血性脑卒中早期管理指南提出，将血糖控制在4.77～9.99mmol/L(即140～180mg/dL)；中国脑血管病临床管理指南认为，血糖控制目标值为糖化血红蛋白＜7.0%。Jin[28]通过在中国唐山市进行的大型社区队列研究中发现，将空腹血糖控制在4.00～6.09mmol/L范围内可以降低脑出血的风险。

2.1 胰岛素

胰岛素既能改善高血糖对大鼠脑发育和记忆的损害，也能减轻脑缺血大鼠模型缺血再灌注的损伤。糖尿病大鼠接受胰岛素治疗后，体内的淀粉样β1-42、丙二醛以及谷胱甘肽等脑指标较未接受治疗的大鼠有所改善，提示胰岛素对糖尿病大鼠的记忆有保护作用[29]。此外，胰岛素能恢复海马和血浆中基础皮质酮和11β-HSD 1活性，但不能完全阻止糖尿病诱导的幼年大鼠海马依赖行为和结构的改变[30]。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与胰岛素同源，将小剂量的IGF-1与胰岛素直接注入脑缺血模型大鼠的脑室内可以减轻缺血损伤。IGF-1也可以将小胶质细胞作为靶标，通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和白介素（IL）-1β的mRNA表达发挥神经保护与抗炎作用[31]。

许多研究都尝试通过胰岛素控制血糖，进而改善脑卒中患者的预后。在非糖尿病合并急性缺血性脑卒中并轻度高血糖的患者中，以维持严格血糖控制（PGL4.5～7.0mmol/L，即81～126mg/dL）为目的的胰岛素治疗是相对安全的，可以改善脑卒中预后[32]。在创伤性脑损伤中强化血糖控制（intensive glycemic control，IGC）也能改善神经预后，降低感染率，缩短住院时间，但应注意，IGC治疗也能显著增加低血糖的风险[33]。但是胰岛素的强化治疗不推荐用于超急性缺血性卒中，因为虽然胰岛素的强化治疗能够改善脑卒中前24h的血糖控制，但与更大的梗死面积有关[34]。在Cormick[35]的研究中也有类似结论，脑卒中后24h内输注葡萄糖钾胰岛素（GKI）可降低血糖，降低脑乳酸含量，GKI灌注与持续动脉闭塞患者更大的梗死增长有关，且无症状低血糖的发生率较高。另外，在住院患者的血糖控制中也不推荐单一使用滑动胰岛素注射法（Sliding Scale Iinsulin）[36]。综上所述，不宜对脑卒中患者使用胰岛素进行强化治疗，相较于SSI的单一疗法，而应增加基础和餐前胰岛素；特别注意的是，使用胰岛素可以控制血糖，但可能会增加低血糖与梗死扩大的风险。

2.2 胰高血糖素样肽及其类似物

胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，具有葡萄糖浓度依赖性的促胰岛素分泌作用，一般较少诱发低血糖；另外，GLP-1还具有极高的亲脂性，可通过血脑屏障加快脑组织内的葡萄糖代谢。有研究指出，近期发生缺血性卒中的患者内源性GLP-1水平高于健康对照组，与卒中3个月后的功能转归并无相关性[37]；而GLP-1类似物利拉鲁肽也能够限制梗死灶的进一步扩大，其神经保护作用具有剂量依赖性，且与血糖水平控制无关[38，39]。GLP-1受体的激动剂也可以使不良心血管事件的发生率下降12%左右，其中exendin-4可以减少急性高血糖小鼠局灶性缺血的梗死体积，其机制可能与减弱了基质金属蛋白酶-9的激活、促炎细胞因子(α)及氧化的生物标记物的释放有关[40]。GLP-1在脑卒中患者血糖控制中的作用或许还需临床上进一步研究。

2.3 其他药物

控制脑卒中后血糖水平，改善患者预后的潜在药物还有很多。二肽酰肽酶4抑制剂能够通过分解降血糖素（如GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）参与糖代谢，其抑制剂雷纳格利丁可提高p-Akt和p-mTOR在糖尿病脑缺血大鼠体内的表达，并调控凋亡因子bcl-2、bax和caspase 9，这提示我们，雷纳格利丁可以通过抗凋亡与抗炎机制降低梗死体积，减少神经细胞死亡，改善神经功能缺损[41]。有学者发现，右美托咪啶能够减少高血糖加剧性脑缺血-再灌注(I/R)损伤大鼠的梗死体积，改善神经缺损，其机制与右美托咪啶上调活化T细胞5和Sirtuin 1表达的核因子，诱导NF-E2相关因子2从细胞质向细胞核的转移，并抑制Nrf 2的乙酰化有关[42]。磺酰脲类降糖药物，其中格列美脲控制血糖水平的效果最佳，死亡率和心血管事件风险最低[43]。口服格列本脲治疗急性脑半球梗死也是安全的，并有可能预防脑水肿和随后的严重残疾及死亡[44]。Inzucchi[45]在中风后胰岛素抵抗干预试验中发现，对具有胰岛素抵抗但没有糖尿病的近期缺血性中风或TIA患者，吡格列酮降低了患糖尿病的风险，同时也降低了随后发生缺血性事件的风险。

3 展望

糖代谢紊乱与脑卒中相关，葡萄糖水平升高或下降均能通过多种机制影响脑卒中的进展与预后；而常见的血糖、糖化血红蛋白与糖化血清蛋白均在一定程度中预测脑卒中发生以及预后不良，故将脑卒中患者的血糖水平平稳地维持在安全水平意义重大，但对于血糖控制的合适水平还有待探讨。控制脑卒中血糖水平的常用药物可有胰岛素、GLP-1及其类似物，但是潜在治疗药物仍需进一步研究。