小剂量β受体阻断剂联合伊伐布雷定在慢性心力衰竭患者治疗中的应用＊

杨瑾翀 张传生 王惜彦

慢性心力衰竭是由各种心脏疾病引起的一种心功能不全的综合征，其发病率近年来呈上升趋势，虽然目前的医疗技术发展迅速，治疗手段愈发成熟，但该种疾病仍是导致患者高死亡率的重要因素[1]。近年来，随着临床研究的不断深入，交感神经及β受体阻滞剂用于慢性心力衰竭的治疗中，其中β受体阻滞剂可通过负性作用减慢心率，减少心肌耗氧量，减少心血管不良事件的发生[2]，但缺乏统一的治疗标准，且单独使用治疗效果并不理想，且关于该药的使用剂量临床存在一定争议，大剂量易增加不良反应，老年患者不耐受，而小剂量的效果还需要大量临床研究证实。心力衰竭发生后，心肌细胞中的If通道数量得以增加，心率显著加快，刺激交感神经的兴奋性，使得疾病得以恶化。因此，疾病的治疗应以双方面拮抗心率为主，才能控制疾病进展。近年研究结果显示，伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭效果显著，其是心脏窦房结起搏细胞中的If通道抑制剂，可调节窦房结舒张期自发除极和起搏电活动，使得患者心率得以降低[3]。该种药物在一定程度上弥补β受体阻滞剂的不足，使得慢性心力衰竭的治疗方案得以优化，给该类患者带来新的希望。鉴于此，本次研究以汕头市澄海区人民医院收治的80例慢性心力衰竭患者为研究对象，探讨小剂量β受体阻断剂联合伊伐布雷定的效果，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月-2020年8月本院收治的80例慢性心力衰竭患者为研究对象，纳入标准：（1）患者符合文献[4]《内科学》第8版中慢性心力衰竭诊断标准；（2）过去1年未因心力衰竭入院治疗过；（3）入选前接受慢性心力衰竭药物治疗且持续4周以上；（4）患者及家属配合度高。排除标准：（1）合并终末期肾病；（2）合并肝衰竭及甲状腺功能异常；（3）合并痛风或有症状的高尿酸血症。按照治疗方式不同将患者分为对照组与研究组，每组40例。对照组：男24例，女16例；最小55岁，最大82岁，平均（67.23±3.45）岁；病程（2.10±0.68）年；NYHA分级：Ⅱ级18例，Ⅲ级12例，Ⅳ级10例；基础疾病：冠心病35例，高血压30例，肺心病25例，心肌梗死22例。研究组：男25例，女15例，最小53岁，最大81岁，平均（68.12±3.48）岁；病程（2.12±0.70）年；NYHA分级：Ⅱ级19例，Ⅲ级13例，Ⅳ级8例；基础疾病：冠心病34例，高血压28例，肺心病26例，心肌梗死20例。综合比较可知两组患者基线资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）。患者及家属签署知情同意书，研究得到本院医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

患者均给予心力衰竭标准治疗方案，指导患者绝对卧床休息，给予其吸氧治疗，采用洋地黄、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂治疗，消除患者心力衰竭诱因。

对照组接受小剂量β受体阻断剂治疗，口服倍他乐克（阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025391，规格：25 mg/片 ×20片 /盒）治疗，从6.25 mg/次，2～3次/d开始应用，逐渐加大剂量至50 mg，2～3次/d。待患者病情稳定后，长期维持剂量。持续治疗4周。

研究组接受小剂量β受体阻断剂+伊伐布雷定治疗，β受体阻断剂药物选择及剂量与对照组一致，口服伊伐布雷定（Les Laboratoires Servier Industrie，注册证号H20150217，规格：5 mg）治疗，初始剂量为5 mg/次，2次/d，治疗2周后，患者心率如高于60次/min，将剂量增加至7.5 mg，2次/d；如患者心率维持在50次/min，将剂量下降至2.5 mg/次，2次/d。持续治疗4周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）患者持续治疗4周，评价其治疗效果，其中显效指患者临床症状及体征基本消失或显著缓解，且NYHA分级改善2级以上或达到Ⅰ级；有效指患者临床症状及体征有所缓解，且NYHA分级改善1级；无效指患者未达到以上标准。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）心功能指标：采用美国GE公司生产的Logiq 700彩色多普勒超声诊断仪检测，包括左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径（LVESV）及左室舒张末期内径（LVEDV）等。（3）检测患者血清脑钠肽（BNP）和细胞因子水平：治疗前后，空腹抽取患者肘静脉血 5 ml，3 000 r/min 转速下离心 15 min，采用酶联免疫吸附法，检测患者血清白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；采用放射免疫法检测患者BNP水平，试剂盒由上海抚生实业有限公司提供，严格按照操作流程检测。（4）记录两组患者治疗期间出现的心动过缓、房颤、肝功能异常及过敏等不良反应。

1.4 统计学处理

所有数据均纳入SPSS 20.0的Excel表中，进行对比和检验值计算，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

研究组治疗总有效率达90.00%，显著比对照组的70.00%高（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较

2.2 两组治疗前后心功能指标检测结果比较

治疗前两组患者心功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者心功能指标得以显著改善，与对照组比较，研究组LVEF提升更显著，LVESV及LVEDV缩小更显著（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标检测结果比较（±s）

表2 两组治疗前后心功能指标检测结果比较（±s）

组别 LVEF（%）LVESV（mm）LVEDV（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=40） 40.21±4.89 47.56±5.17 49.45±5.21 46.67±5.20 58.56±5.28 52.23±5.23研究组（n=40） 40.63±4.92 52.45±5.22 49.48±5.18 42.23±5.10 58.45±5.25 48.23±5.18 t值 0.383 4.210 0.026 3.855 0.093 3.437 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组治疗前后BNP和炎性细胞因子水平比较

治疗前两组患者BNP和炎性细胞因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后与对照组比较，研究组BNP及炎性细胞因子水平下降更显著（P＜0.05），见表 3。

表3 两组治疗前后BNP和炎性细胞因子水平比较（±s）

表3 两组治疗前后BNP和炎性细胞因子水平比较（±s）

组别 BNP（μg/L）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=40） 1 024.45±28.16 796.52±22.47 89.11±10.18 63.78±9.56 15.47±4.23 12.45±2.72研究组（n=40） 1 025.14±28.23 458.48±21.24 89.15±10.20 32.56±9.48 15.48±4.18 7.78±2.56 t值 0.109 69.145 0.018 14.666 0.011 7.907 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组治疗期间出现的不良反应比较

研究组不良反应发生率10.00%，与对照组的7.50%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组治疗期间出现的不良反应比较

3 讨论

慢性心力衰竭由心脏结构及功能障碍引起的一种心脏充盈及射血能力下降的综合性疾病，虽然近年来心血管疾病发病率及病死率总体上有所下降，但慢性心力衰竭的发病率却逐年提升，死亡风险极高。心力衰竭初始阶段，心率增快可维持心排血量，但持续心率加快会使得心力衰竭恶化，使得患者住院率及死亡率增加。虽然β受体阻断剂是临床推荐用药，可通过抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性，减轻儿茶酚胺对心肌细胞的毒性作用，起到保护心血管的效果。同时还能起到抗高血压、抗心律失常的效果，可改善患者心力衰竭症状[5]，但临床实践证明，诸多患者对β受体不耐受，且其不良反应多，使其临床实际应用率低，心率无法控制到理想标准。

伊伐布雷定作为现阶段唯一特异性窦房结If电流抑制剂，可选择性作用于窦房结If通道，通过调节窦房结舒张期自发除极和起搏电活动，使得患者心率得以降低[6]。If通道在窦房结及心脏组织中大量存在，当心衰发生后，If通道数量显著增加，使得心率进一步加快，导致疾病恶化[7]。临床多项研究证实，采用β受体阻断剂的基础上，联合使用伊伐布雷定可降低患者心率，提升治疗效果[8]。王群等[9]的研究中显示，伊伐布雷定可通过降低患者HR，使其心肌及血管内皮功能得以降低，进而减少氧化应激反应，使得患者心肌顺应性得以增加，进而优化慢性心力衰竭患者的心功能。本次研究结果显示，研究组治疗效果优于对照组，与李玲玲等[10]研究结果一致。同时研究结果显示，研究组心功能指标改善更明显，说明小剂量β受体阻断剂联合伊伐布雷定早期治疗改善患者心功能指标更显著，伊伐布雷定通过延长心室舒张期，增加心室充盈，提高心脏每搏输出量，进而改善心肌灌注，提高射血分数，使得患者心功能得以改善。

促炎细胞及细胞炎症因子在慢性心力衰竭的发生及发展中起到重要作用，心力衰竭的发生使得炎性细胞因子得以激活，进而诱导大量炎症介质释放，如IL-6及TNF-α，其经信号传导作用于机体靶细胞，使得人体免疫、炎症及细胞凋亡处于失衡状态，此种平衡的破坏加剧心力衰竭的发生进程[11-12]。脑钠肽由心室肌细胞分泌，其为具有生物活性的循环激素，当心功能受损时，脑钠肽前体会在活化酶的作用下分解为脑钠肽，其水平会显著升高[13-15]。本次研究结果显示，研究组治疗后BNP和炎性细胞因子水平显著低于对照组，可见小剂量β受体阻断剂联合伊伐布雷定治疗可降低细胞凋亡，起到抗炎的效果。同时研究结果显示，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），可见伊伐布雷定减慢心率的同时，不会产生负性肌力及负性传导作用，不易影响患者血压水平，进而保证用药的安全性。

综上所述，针对慢性心力衰竭患者，小剂量β受体阻断剂联合伊伐布雷定治疗可改善患者心功能，降低机体炎性反应，具有很好的有效性及安全性。