甘油果糖与奥拉西坦联合治疗对糖尿病并发脑出血后脑水肿患者神经功能恢复和不良反应的影响

吴松 陈小鑫 钱水清 李强

脑出血（ICH）是一种常见的急性脑血管病，也是临床危急重症之一，是指脑实质出血，好发于50岁以上老年人，患病率为12/10万人～15/10万人。病因以高血压合并细、小动脉硬化为主，近年来研究表明，糖尿病进展到一定程度，也可发生脑出血[1-2]。ICH后易发生水肿，48 h左右达到峰值，若不及时干预，颅内压持续增加，会有早期代偿性损失，如脉搏、呼吸减缓发展至脑疝、意识障碍者，对神经功能造成不可逆的伤害，加重了脑出血患者的致残率、死亡率。甘露醇可快速脱水达到降颅压的作用，但不足的是其副作用较多，如造成水和电解质紊乱、过量使用造成心力衰竭等，加之糖尿病患者多合并肾功能障碍，因此，安全可靠的降颅压是糖尿病并发脑出血后脑水肿患者与临床医生共同追求的目标。甘油果糖降颅压在临床已得到证实，且不良反应少。为促进患者神经功能的恢复，本研究选取2018年1月-2020年12月龙岩市第二医院就诊的60例糖尿病并发脑出血后脑水肿患者，探讨其经甘油果糖联合奥拉西坦治疗后的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月-2020年12月龙岩市第二医院接受治疗的60例糖尿病并发脑出血后脑水肿患者。纳入标准：（1）均为2型糖尿病导致的脑出血后脑水肿；（2）影像学CT与MRI共同诊断为脑出血；（3）首次脑出血，且出血量在30 ml以内；（4）接受治疗时发病不超过 24 h；（5）发病后意识正常。排除标准：（1）对甘油果糖、奥拉西坦过敏或有禁忌证；（2）肝肾功能有严重障碍；（3）合并恶性肿瘤；（4）处于妊娠期；（5）处于哺乳期；（6）合并器官衰竭。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组30例。对照组年龄46～73岁，平均（60.21±2.89）岁；男16例，女14例；基底节区、脑叶、小脑出血各13、8、9例；合并高血压6例；发病到接受治疗时间8～19 h，平均（14.12±4.39）h；糖尿病病程2～6年，平均（3.75±1.08）年。观察组年龄48～72岁，平均（59.36±2.53）岁；男15例，女15例；基底节区、脑叶、小脑出血各14、7、9例；合并高血压7例；发病到接受治疗时间9～20 h，平均（15.05±4.13）h；糖尿病病程2～7年，平均（3.65±1.03）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经伦理委员会批准，经患者与家属知情同意。

1.2 方法

患者入院后，协助患者取卧位，保持病房安静，密切监测生命体征，给予呼吸支持确保呼吸畅通，给予液体支持确保患者体内有充足的水分、电解质预防脱水，给予降血压、血脂治疗确保病情稳定，微量泵注入胰岛素（生产厂家：徐州万邦金桥制药有限公司，国药准字H32024567，规格：3 ml∶300 IU），先与 0.9% 氯化钠注射溶液按 50 U∶50 ml混合后，以初始速度2 ml/h静脉泵入，并每小时使用便携式血糖仪监测1次血糖，使血糖维持在 8.3～10.0 mmol/L，当血糖在 8.3 mmol/L 以下时，将速度减至1 ml/h或停用微量泵，共治疗10 d。

对照组给予静脉滴注甘油果糖氯化钠注射液（生产厂家：南光化学制药股份有限公司，注册证号 HC20140027，规格：500 ml），250 ml/次，滴注后间隔12 h再进行，2次/d，连续治疗10 d。观察组联合奥拉西坦注射液治疗（生产厂家：哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20060070，规格：5 ml∶1 g），给药途径：静脉滴注，使用前先与 5%葡萄糖注射液250 ml混合摇匀，1次/d，连续治疗10 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组治疗前后血糖水平，抽取两组患者空腹肘静脉血检查空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。（2）比较两组治疗前后脑血肿和脑水肿体积。脑部CT检查脑血肿与脑水肿部位，并通过多田法计算。V（出血量）=a×b×c×1/2；a：最大血肿面积层面血肿的最长径，b：最大血肿面积层面上与最长径垂直的最长径，c：CT片中出现出血的层面数。（3）比较两组治疗前后神经功能，通过斯堪的那维亚卒中量表（Scandinavian stroke scale，SSS）评估神经功能恢复情况，该量表包括意识、定向、语言、眼球运动等9个项目，最高分为58分，得分越高，说明患者的神经功能越好[3]。（4）比较两组不良反应发生情况，包括头痛、恶心/呕吐、肾功能异常及电解质紊乱。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖水平比较

治疗前和治疗后，两组FBG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血糖水平比较（±s）

表1 两组治疗前后血糖水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

?

2.2 两组治疗前后脑水肿、脑血肿体积比较

治疗前，两组脑水肿、脑血肿体积比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组脑水肿、脑血肿体积均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后脑水肿、脑血肿体积比较[ml，（±s）]

表2 两组治疗前后脑水肿、脑血肿体积比较[ml，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

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2.3 两组治疗前后SSS评分比较

治疗前，两组SSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组SSS评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表3 两组治疗前后SSS评分比较[分，（±s）]

表3 两组治疗前后SSS评分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 治疗前 治疗后 上升分值对照组（n=30） 25.38±5.21 45.32±2.17* 19.94±3.69观察组（n=30） 24.35±4.76 52.14±2.08* 27.79±3.42 t值 0.813 12.427 8.546 P 值 0.420 ＜0.001 ＜0.001

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

糖尿病是临床中常见的、多发的慢性心脑血管疾病，且呈逐年增加的趋势，发病年龄也呈年轻化趋势，这与人们运动量少、肥胖有较大关系[4-5]。目前，我国糖尿病患病率达到11.2%，根据临床分型，以2型糖尿病为主，达到95%左右。

持续的高血糖对肾脏、心脑血管均造成严重影响，也是感染发生的主要因素，还会造成乳酸性酸中毒。而反常性脑部酸中毒、酮症酸中毒均会引起脑出血后脑水肿，危害患者生命安全。因此其基础治疗应是控制血糖水平，在保持血糖水平平稳的基础上，根据并发症给予对症治疗。常用口服降糖药治疗糖尿病并发脑出血后脑水肿效果不显著，首要治疗方式是外源性补充胰岛素，胰岛素可达到降血糖水平和逆转酮症的目的。但外源性胰岛素过快纠正高血糖也可发生脑出血后脑水肿。微量泵给予方式是糖尿病并发脑出血患者外源性胰岛素首选方式，较常规输注而言，输注速度可调，剂量准确、更均匀，效果更好，不良反应更少。本次研究中糖尿病并发脑出血患者以微量泵形式注入外源性胰岛素后，两组治疗后较治疗前血糖水平降低明显（P＜0.05）。

脑出血后一般3～6 h就会出现脑水肿，持续时间短则3 d，多则3周，平均为5 d。有研究证实，颅高压增加炎性细胞因子的含量，加重脑水肿，加之凝血酶等进一步促进脑水肿的发展，造成不可逆的伤害[6]。脑出血致死率极高，在35%～50%。因此，出现脑水肿应尽早降颅内压，尽量在发病内24 h，避免颅高压持续增加，致病情恶化，进展为脑疝，影响预后。除降颅内压外，根据病情给予手术治疗，急性期降颅内压是基础。临床常用的降颅内压药物有甘露醇、甘油果糖等。

甘露醇是脑水肿、烧伤引起的各种水肿常用脱水药物，给药方式为静脉滴注，给药后20 min可降低50%颅内压，维持时间仅4～6 h。其脱水机制是将组织间液向血浆转移，对轻重症脑水肿患者脱水效果显著。但研究发现，其不良反应较多，临床以水电解质紊乱最为常见，另外还可出现恶心、头痛、咽喉水肿、高血压等诸多不良反应，长时间过量使用，还可对肾小管造成损害甚至血尿[7-8]。甘露醇作用于糖尿病并发脑出血后的脑水肿，加重了因糖尿病造成的肾功能损害、电解质平衡。

相较于甘露醇，甘油果糖更为安全，虽降压速度、作用不及甘露醇，但持续时间长于甘露醇，达到8～12 h，而且不良反应甚少，偶见瘙痒、头痛等，对肾功能损伤微乎其微，轻型脑水肿患者接受甘油果糖治疗后颅内压降低显著[9-10]。甘油果糖是由甘油、果糖、氯化钠溶液制成的复方高渗透性脱水制剂，其作用机制是通过静脉滴注增加血浆的渗透压，使组织内的水分在血管内循环，在降低颅内压时，血液也得到稀释，增加脑血流量，以促进脑代谢。张秀芬[11]对46例患者分别给予甘油果糖和甘露醇降颅内压，结果甘油果糖组颅内压降幅[（10.5±4.5）mmHg]明显低于甘露醇组 [（13.2±4.7）mmHg]，起效时间 [（0.62±0.22）h]也显著低于甘露醇组，但持续时间[（4.21±1.59）h]明显长于甘露醇组[（3.98±1.36）h]，而且都达到了降颅内压的作用，就安全性来讲，甘油果糖组肾功能异常（6.5%）、电解质紊乱（6.5%）明显低于甘露醇组的28.3%与23.9%。潘泰峰等[12]研究进行甘油果糖与甘露醇治疗，证实甘油果糖与甘露醇均能达到降颅内压的效果，但副作用甘油果糖更少。

为达到甘露醇快速降颅内压的效果，又保证安全起见，临床推荐联合甘油果糖、吡拉西坦等使用。但对轻症脑水肿患者，单独使用即可达到降颅内压的效果。在贾文志等[13]研究中表明脑出血后脑水肿对脑组织的压迫影响正常脑组织的循环，出现缺血缺氧症状和凝血块，凝血块又加脑水肿的循环，致脑水肿与凝血块恶性循环，如未干预，3～5 d内脑水肿体积则达到最大。由此可见，在治疗糖尿病并发脑出血后脑水肿患者时，除降颅内压，还应促进脑组织代谢，以促进智力恢复。

奥拉西坦主要成分为奥拉西坦，为γ-氨基丁酸的环形衍生物，为促智药，分为奥拉西坦胶囊与奥拉西坦注射液。奥拉西坦与谷氨酸受体亲和力强，可明显改善脑细胞代谢，通过生成乙酰胆碱可保护中枢神经、修复受损的中枢神经、促成ATP合成，更为重要的是减轻脑水肿。奥拉西坦注射液对脑功能不全、脑梗死、记忆力障碍等患者的记忆力、定向力及注意力均有改善，促进患者神经功能的恢复。马婷婷等[14]研究中对45例脑出血患者给予奥拉西坦治疗2个疗程，有效率达到71.11%，炎性因子水平白细胞介素-8（IL-8）、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清C反应蛋白（hs-CRP）较治疗前有显著降低，治疗第28天脑水肿、脑血肿体积较治疗前有明显缩小，而且不良反应少。苑建鑫等[15]研究中指出了TNF-α、神经生长因子（NCF）与糖尿病并发脑出血后脑水肿严重程度及预后的关系。在周辉杰等[16]研究中，将奥拉西坦作为脑出血的联合用药之一，在改善脑水肿、修复神经缺损上安全可靠。马进海等[17]研究中，将奥拉西坦作为105例急性脑出血患者的联合用药，另一剂为银杏提取物，表明奥拉西坦的不良反应更少，但均能减少脑水肿、脑血肿量，促进神经认知功能、缺损神经的恢复，而联合用药优于单一用药。因此，联合用药对改善患者的临床症状，提高预后效果更好，联合用药具有较高的临床价值。

脑出血后的脑水肿患者常将奥拉西坦配伍脱水剂甘露醇使用，通过减少甘露醇的剂量以减少电解质紊乱的发生，减少对患者肾功能的伤害。另一方面，达到降低颅内压，改善脑组织循环，减轻脑水肿母的。吴立华[18]研究中，对30例脑出血脑水肿患者联合奥拉西坦联合甘露醇治疗，脑血肿、脑水肿的体积显著低于单一的甘露醇，而且促进了受损脑组织的修复，提高了患者的日常生活能力。鉴于甘露醇的不良反应多，对于糖尿病并发脑出血后脑水肿患者多将甘油果糖替代甘露醇使用。在本次研究中，甘油果糖与奥拉西坦联合使用后，结果显示，治疗前和治疗后，两组FBG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组脑水肿、脑血肿体积比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组脑水肿、脑血肿体积均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组SSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组SSS评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明联合奥拉西坦用药较单一的甘油果糖减少脑出血后脑水肿的水肿、血肿体积效果更好，促进患者神经功能恢复效果更好，不良反应并无较大差异。

综上所述，脑出血后脑水肿患者病情危急重，尽量在24 h内给予抢救，以挽救患者生命，改善预后。甘油果糖联合奥拉西坦可进一步减少脑血肿、脑水肿的占位，修复脑缺损，促进神经功能的恢复，提高患者生活质量。