羧甲司坦联合小剂量阿奇霉素维持治疗对支气管扩张症稳定期患者的影响

麦湛文 刘艳秀 王维樟

支气管扩张症是由各种病因引起的中性粒细胞浸润的慢性反复化脓性感染，可出现支气管阻塞或牵拉、支气管黏膜纤毛清除功能损害、气道分泌物潴留、病原体感染和定植，临床表现为慢性咳嗽、咳大量黄脓痰和间断咯血、伴或不伴气促和呼吸衰竭等症状[1]。由于高分辨CT的广泛应用及诊断技术提高，支气管扩张的发病率近几年有上升趋势，从而增加了医疗系统的经济负担，尤其是支气管扩张症反复的急性加重[2]。减少支气管扩张症的急性加重、改善症状、维持或改善肺功能，改善患者的生活质量成为主要的治疗目标。其中，近几年国内外的研究已提出小剂量服用阿奇霉素可改善支气管扩张症患者的急性加重及生活质量[2-3]。同时，羧甲司坦作为化痰药物也常用于慢性呼吸系统疾病，在治疗慢性阻塞性肺疾病中，有效地减少其急性加重次数[4]。但对羧甲司坦治疗支气管扩张的研究较少。本研究拟采用羧甲司坦联合小剂量阿奇霉素维持治疗支气管扩张症稳定期患者，观察其治疗效果及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月-2020年6月云浮市人民医院就诊的120例支气管扩张症稳定期患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合文献[5]《成人支气管扩张症诊治专家共识（2012版）》制定的支气管扩张症的诊断标准，且处于稳定期；（2）肺功能检查存在阻塞性通气功能障碍，无合并呼吸衰竭；（3）入组前1个月内未使用抗生素类药物。排除标准：（1）严重心脏病，肝肾功能衰竭等合并症；（2）对大环内酯类、羧甲司坦药物过敏。按照随机数字表法将其分成对照组和观察组，每组60例。其中，对照组中男25例，女35例；年龄44～74岁，平均（58.43±8.37）岁；平均 BMI（22.73±1.98）kg/m2。观察组中男 23例，女37例；年龄40～75岁，平均（58.78±8.22）岁；平均BMI（23.18±4.49）kg/m2。两组性别、年龄、BMI一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。所有入选病例及家属均对本研究知情同意，并已签署知情同意，本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

对照组给予阿奇霉素片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H10980218）小剂量250 mg/次，口服，1次/d。在此基础上，观察组给予羧甲司坦片（特一药业集团股份有限公司，国药准字H44020948）500 mg/次，口服，3次/d。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床症状：记录两组治疗前后24 h痰量，采用英国的改良呼吸困难量表（mMRC）评价患者呼吸困难程度（分值0～4分，0分表示患者呼吸困难程度最轻，4分表示患者呼吸困难程度最严重）。（2）6 min步行试验（6MWT）：两组患者治疗前后分别进行6MWT，统计步行距离。（3）肺功能：两组患者在治疗前后均采用德国耶格公司的肺功能仪进行肺功能测定，包括第1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量比值（FEV1/FVC）及FEV1占预计值的百分比（FEV1% pred）。（4）急性加重次数：治疗期间患者出现急性加重时，按内科诊疗常规治疗，记录为急性加重事件。支气管扩张症的急性加重定义为：①咳嗽增加；②痰量变化或脓性痰；③呼吸困难或者肺功能下降；④疲劳乏力加重；⑤出现新症状（发热、胸膜炎、咯血、需要抗菌药物治疗），5项中至少出现1项以上。（5）不良反应：观察两组治疗期间出现的不良反应，包括胃部不适、头痛、心悸、肝肾功能异常。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析，正态计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状及6MWT比较

治疗前两组24 h痰量、mMRC评分、6MWT距离比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组24 h痰量、mMRC评分均低于治疗前，6MWT距离长于治疗前，且观察组24 h痰量、mMRC评分均低于对照组，6MWT距离长于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床症状及6MWT比较（±s）

表1 两组临床症状及6MWT比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

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2.2 两组肺功能比较

治疗前两组FEV1% pred、FEV1/FVC比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组FEV1% pred、FEV1/FVC均高于治疗前，且观察组FEV1% pred高于对照组（P＜0.05），两组FEV1/FVC比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组肺功能比较[%，（±s）]

表2 两组肺功能比较[%，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

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2.3 两组急性加重次数比较及不良反应

观察组治疗期间平均急性加重次数为（0.83±0.38）次，较对照组的（1.67±0.75）次少，差异有统计学意义（t=7.62，P＜0.05）。治疗期间观察组不良反应总例数8例，其中胃部不适5例，头痛2例，心悸1例，发生率为13.3%，对照组不良反应总例数6例，其中胃部不适4例，头痛2例，发生率为10.0%。不良反应多出现于治疗开始后4周内，程度较轻，可逐渐缓解，治疗期间两组患者肝肾功能未发现明显异常。

3 讨论

支气管扩张症是属于慢性呼吸道感染性疾病，反复呼吸道感染可导致支气管反复损伤，损害支气管黏膜纤毛清除功能，分泌物阻塞气道，致使支气管壁结构破坏，引起支气管重塑和持久性扩张，更容易发生病原体感染和定植，形成支气管扩张症的“恶性循环”[1]。反复的支扩急性加重可使患者的生活质量下降，加重日常症状，损害肺功能，降低运动耐量。治疗的目标为减少患者急性加重，缓解症状，改善患者肺功能，提高患者的运动耐量。本研究采用羧甲司坦联合小剂量阿奇霉素维持治疗支气管扩张症稳定期患者，治疗6个月后，发现观察组24 h痰量、mMRC评分均低于对照组，6MWT距离长于对照组（P＜0.05），观察组FEV1% pred高于对照组（P＜0.05），观察组治疗期间平均急性加重次数少于对照组（P＜0.05），说明羧甲司坦联合小剂量阿奇霉素维持治疗比单用阿奇霉素治疗组更能减少患者24 h痰量及急性加重次数，降低呼吸困难量表评分，延长6MWT距离、提高FEV1% pred，但两组治疗后FEV1/FVC比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

大环内酯类抗生素可抑制中性粒细胞的炎症反应，同时抑制免疫反应。阿奇霉素属于大环内酯类，同样具有抗炎及免疫调节作用。阿奇霉素血浆浓度很低，在肺、扁桃体、子宫颈的浓度较高，半衰期较其他大环内酯类抗生素长，常用于呼吸系统疾病[6]。支气管扩张症患者细菌定植且负荷量大，可反复诱发急性加重，而长期给予阿奇霉素治疗，可抑制细菌，减少负荷量，从而减少急性加重次数，而且支气管扩张症患者较慢阻肺患者更获益，且具有安全性[7-8]。文献[9]报道，长期应用阿奇霉素500 mg/次，3次/周，6个月的疗程，可减少支扩患者治疗期间的急性加重次数。在卢刚等[10]学者的研究中，稳定期支扩患者接受不同剂量阿奇霉素维持治疗后，呼吸道症状逐渐减轻，LRTI-VAS评分明显降低，肺功能中FEV1% pred有所增高，可维护呼吸肌力，生活质量有所改善。

羧甲司坦是一种常见的化痰药物，除了清除痰液的功能，还可以清除自由基，抗氧化及抗炎。羧甲司坦可能通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路促进γ-谷氨酰半胱氨酸合酶蛋白的表达，减轻肺部炎症和氧化应激[4，11]。我国Zheng等[12]开展的多中心大样本研究（PEACE）发现，每天给予1 500 mg羧甲司坦治疗慢阻肺患者1年，可减少急性加重次数，但并未改善肺功能。除了减少急性加重次数，羧甲司坦还可改善运动耐量[13]。对于支扩患者，羧甲司坦地位相当重要，可增强支扩患者清除痰液功能，改善其呼吸功能，提高患者免疫功能，提高生活质量[14-15]。

羧甲司坦联合小剂量阿奇霉素维持治疗具有协同作用，一方面可加强分泌物清除功能，减少细菌聚集，缓解症状，减少急性加重次数，一方面调节免疫功能、加强抗炎，改善运动耐量及肺功能，提高生活质量。两者应用于慢阻肺的研究较多，支扩患者的联合应用研究较少[16]。

综上所述，羧甲司坦联合小剂量阿奇霉素维持治疗支气管扩张症稳定期患者可缓解症状，改善运动耐量及肺功能，减少急性加重次数，值得在支扩患者中推广。