不同抗凝药物在双重胆红素吸附联合血浆置换对肝衰竭的治疗效果及安全性比较

张 洁，赵成燕，郑嵘炅，邓泽润，孙丽华，姚 磊，鲁晓擘

（新疆医科大学第一附属医院感染病·肝病中心，新疆感染性疾病（病毒性肝炎）临床医学研究中心，乌鲁木齐 830054）

肝衰竭病情严重，病死率高[1]，目前主要的治疗方案为内科保肝、抗病毒及改善凝血功能等治疗、人工肝支持系统（ALSS）、肝细胞再生及肝移植[2]。人工肝治疗是利用体外循环装置暂时替代肝脏部分功能,为肝细胞的再生及功能恢复创造条件，或为肝移植前等待赢取时间[3]。为确保体外循环管路及装置的顺利运行，临床常采用肝素或低分子肝素钠抗凝[4]。在人工肝治疗中，抗凝剂的使用对治疗结果起到极为重要的作用，抗凝剂的应用可以较好地维持患者的正常血液循环，降低出血倾向等不良事件的发生，延长滤器寿命，进而最大限度提高整体治疗效果[5]。近年来新疆医科大学第一附属医院感染病肝病中心在双重血浆分子吸附系统（DPMAS）序贯血浆换（PE）ALSS 模式治疗肝衰竭中应用了普通肝素及低分子肝素钠,本文旨在对83 例次肝衰竭患者应用不同抗凝药物行ALSS 治疗的效果及安全性进行分析与探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集并回顾性分析新疆医科大学第一附属医院感染病肝病中心2020 年9 月30 日—2021年3月31日收治的83例次各种疾病所导致的肝衰竭患者的临床资料。将83例次患者分为普通肝素组和低分子肝素钠组，年龄18~82 岁，普通肝素组有62 例次，其中患者男性42例，女性20例，平均年龄（49.95±12.21）岁,基础疾病分布如下：慢性乙型病毒性肝炎31 例、慢性丙型病毒性肝炎0 例、自身免疫学肝病8例、药物性肝损害11 例、其他6 例。低分子肝素钠组有21 例次，其中男性17 例，女性4 例，平均年龄（50.14±14.86）岁，基础疾病分布如下：慢性乙型病毒性肝炎9 例、慢性丙型病毒性肝炎1 例、药物性肝炎3例、自身免疫性肝病2 例、其他3 例。两组患者在年龄、性别、基础疾病、肝衰竭基础疾病方面差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 研究方法根据ALSS 治疗时抗凝方式，将患者分为普通肝素组及低分子肝素钠组。纳入标准：患者临床诊断为肝衰竭，其均符合2018年版的《肝衰竭诊治指南》[6]诊断标准。排除标准：（1）活动性出血或弥漫性血管内凝血者；（2）对治疗过程中所用血制品或药物过敏者；（3）血流不稳定者；（4）心脑血管意外所致梗死非稳定期者；（5）血管外溶血者；（6）妊娠期妇女。观察指标：普通肝素组与低分子肝素钠组治疗前后患者临床症状、体征、生化指标、炎症因子、凝血功能，其中生化指标包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、纤维蛋白原（FIB）、白蛋白(ALB)、总胆红素（TBIL），直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、C 反应蛋白（CRP）、血栓形成及出血情况。

1.3 治疗方法

1.3.1 内科综合治疗 所有住院患者均要求卧床休息，合理膳食，静脉给予保肝治疗等维持内环境稳定的对症支持治疗，需抗病毒治疗的患者给予抗病毒治疗方案（如恩替卡韦、替诺福韦等）。

1.3.2 双重胆红素吸附联合血浆置换 普通肝素组与低分子肝素钠组均使用相同的仪器，采用血液灌流器（HA330-Ⅱ健帆生物科技集团有限公司）和血浆胆红素吸附器(BS30 珠海健帆生物科技股份有限公司)串联进行血浆吸附，血浆吸附量3 600～5 400 mL，治疗过程控制血浆流速20～50 mL/min，吸附时间一般为120~180 min;结束后进行血浆置换治疗：使用德国贝朗Dia PactCRRT机，每次置换血浆量800～1 200 mL，血流速度80～110 mL/min。

1.4 统计学处理采用SPSS 26.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，治疗前后若数据服从正态分布使用配对t检验。治疗前后数据不符合正态分布使用配对秩和检验，P<0.05 为差异有统计学意义。组间进行数据分析时，服从正态分布使用两独立样本T检验，不服从正态分布使用两样本比较的秩和检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 两组患者安全性比较两组患者发生出血的比例分别为4.8%（3/62）及4.7%（1/21），差异无统计学意义（P>0.05），但普通肝素组和低分子肝素钠组人工肝置管发生血栓形成比例分别为8.1%（5/62）及0%（0/21），差异具有统计学意义（P<0.05）（见表1），提示普通肝素组人工肝抗凝可能易形成血栓。其中普通肝素组和低分子肝素钠组发生出血并发症均为消化道出血，经积极内科保守治疗后无死亡风险。另普通肝素组发生5 例血栓形成并发症，其中4 例为股静脉血栓形成，1 例为髂静脉血栓形成。4例股静脉血栓形成均经溶栓治疗后好转，1例髂静脉血栓形成经放置下腔静脉滤器及抗凝治疗后好转，均未导致死亡。

表1 两组患者一般资料及安全性比较

2.2 两组患者抗凝效果比较普通肝素组和低分子肝素钠组治疗后4h较治疗前相比，AST、ALT、ALB、FIB、TBIL、DBIL、IBIL、CRP 变化差异有统计学意义（P<0.05），血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比率（INR）、PT 活动度（PT%）、白细胞计数（WBC）、中性粒计数（N）、血红蛋白（HgB）、血小板计数（PLT）、降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）变化差异无统计学意义（P>0.05）。普通肝素组和低分子肝素钠组间相比，APTT延长时间、AST、ALT、CRP变化差异有统计学意义（P<0.05），PT、INR、PT%、FIB、ALB、FIB、TBIL、DBIL、WBC、N、HgB、PLT、PCT、IL-6 变化差异无统计学意义（P>0.05）（见表2）。

表2 两组患者抗凝效果比较

3 讨论

终末期肝病目前最有效的治疗方法是肝移植，由于肝源匮乏，肝衰竭患者病情危重，往往匹配不到合适肝源，人工肝是终末期肝病患者肝移植前等待的重要桥接治疗手段[7]。肝脏是几乎所有凝血因子及内源性凝血抑制剂的产生部位，肝功能障碍使促凝血和抗凝血作用均减弱[8]。ALSS 在临床广泛使用并被证明是行之有效的体外肝脏支持方法[9]。目前国内人工肝治疗多采用普通肝素或低分子肝素钠抗凝。

本研究发现两组不同抗凝模式的非生物型人工肝治疗肝衰竭均可以改善患者肝功能、FIB 及CRP 水平。同时本研究发现低分子肝素钠组较普通肝素组对于ALT 及AST 下降水平及APTT 延长时间改善明显；普通肝素组较低分子肝素钠组对于CRP 下降水平改善明显。国内和鹰等[10]研究发现，DPMAS 联合PE 治疗后总胆红素、白蛋白、国际标准化比值水平下降明显，这与国内外多数研究结果相似。本研究在此基础上拟进一步使用不同剂量低分子肝素等抗凝药物，对肝衰竭患者行人工肝治疗的安全性及疗效评价，并动态观察患者转氨酶及凝血功能改善情况，为早期动态评估肝衰竭预后及转归提供参考数据。

本研究发现，普通肝素组较低分子肝素钠组更易形成血栓。同时低分子肝素钠对于APTT 延长时间改善略优于普通肝素组，其安全性及疗效需临床密切关注。同时本研究发现不同抗凝药物在人工肝治疗过程中导致的出血风险较低，安全性可。肝素可引起血小板减少症（heparin-induced thrombocyto⁃penia, HIT），HIT 患者主要表现为血小板水平下降，伴或不伴有血栓形成。与低分子肝素钠相比，普通肝素发生HIT 的风险更高，故有必要定期监测所有使用低分子肝素的患者的血小板计数，并在出现血小板减少或血栓栓塞并发症的患者中检测肝素/血小板因子4 复合物抗体（HPF4）水平，低分子肝素能保留较强的抗栓作用而抗凝作用较弱，减少了出血的发生[11]。施静诗等[12]研究发现，低分子肝素钠可有效改善重症监护病房脓毒症患者的凝血功能，减少血浆用量，同时能改善DPMAS 对凝血功能及白蛋白的影响，安全性高[13]。这与本研究结果相近，但本研究为非随机对照，对抗凝效果的评估仅1个时间点，病例数较少。后续还将扩大样本量设计随机对照试验，同时增加观察时间点进行进一步验证。肝衰竭患者预后受多种因素影响，故本研究不以预后判断治疗效果。

综上所述，不同抗凝方式的选择对人工肝治疗肝衰竭患者的疗效及安全性存在差异。在人工肝治疗中低分子肝素具有良好的体外抗凝作用，血栓形成风险小，对肝功能改善明显，可作为抗凝优选方案推广。