分化型甲状腺癌131I治疗的动态评估及影响最佳疗效反应的因素分析

任 丽，黄 凯，胡永全，范念念，邹明远，孙俊杰，袁 超，李玉云

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)是最常见的甲状腺癌病理类型，其恶性程度较低，绝大多数病人规范治疗后预后较好，10年生存率高达93%[1]，15年生存率亦高于87%[2]，但其中约30%的DTC病人会出现复发或转移[3]。因而，对DTC病人的终生规范化随访和监控尤为重要。2015年美国甲状腺协会(American thyroid association，ATA)对131I治疗后的疗效反应进行了分级，同时提出了动态评估的概念[4]。动态危险度评估体系(dynamic risk assessment system，DRAS)根据DTC术后131I治疗随访过程中血清学甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、颈部彩超、CT及131I全身显像等影像学表现对任意时间点的临床转归进行实时分析、动态评估，有助于及时修订治疗方案，为实现DTC病人个体化治疗提供依据。本研究基于治疗反应评估体系，动态评估非远处转移DTC病人疗效的变化，着重研究影响病人最佳疗效反应的因素，探讨术后首次131I治疗前Tg(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)预测DTC病人ER的价值，为DTC病人规范化、个体化治疗提供一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010-2017年在蚌埠医学院第一附属医院行131I治疗的DTC病人，共772例。经筛查纳入满足以下全部标准者160例:(1)均接受双侧甲状腺全切或次全切除术，术后行131I治疗及促甲状腺激素(TSH)抑制治疗；(2)首次131I治疗后随访24个月未发现远处转移；(3)治疗前、后的血清学及影像学检查详尽、随访数据完整，并能积极配合本研究；(4)血清甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)阴性(<115 U/mL)。

1.2 方法

1.2.1 疗效评估及分组 遵照2015年ATA指南[4]，根据病人随访中血清学检测指标Tg、TgAb和影像学检查如131I显像、颈部超声、CT、磁共振成像及PET/CT将术后131I治疗的疗效反应分为反应满意(excellent response，ER)、疗效不确切(indeterminate response，IDR)、血清学治疗反应不佳(biochemical incomplete response，BIR)和结构性治疗反应不佳(structural incomplete response，SIR)。复发危险分层依据2018年版中国《甲状腺癌诊疗规范》[5]。TNM分期采用第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committeeon Cancer，AJCC)推荐的分期系统[4]。

1.2.2 观察指标 病人停止服用任何甲状腺激素、低碘饮食4周，当TSH>30 μIU/mL时拟给予适当剂量的131I，给药前3～4 d采集空腹静脉血2 mL，不抗凝，化学发光法测定血清Tg(美国贝克曼库尔特，DXi 800)、TgAb和TSH(美国罗氏，cobase601)。淋巴结转移率=切除转移淋巴结数/切除淋巴结总数。

1.3 统计学方法 采用χ2检验、Fisher精确检验和Mann-WhitneyU秩和检验、多因素logistic回归分析和受试者工作特征(receiver operating character,ROC)曲线。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入160例病人，其中男53例，女107例。首次131I治疗时年龄48.61±17.69(18～84)岁。中位随访时间为69(48～144)个月。

2.2 DTC病人术后131I治疗疗效的动态评估情况 动态评估病人131I治疗后6～12个月(初始评估)与12～24个月(终末评估)的疗效，进一步比较分析初始评估与终末评估时病人的疗效反应发现，与初始评估时相比，终末评估时ER率显著升高(P<0.01)，IR和BIR率均明显降低(P<0.05)(见表1)。37.84%(28/74)初始评估为非ER(包括IR、BIR和SIR)病人在随访期末转变为ER，62.16%(46/74)病人仍评估为非ER；而2.33%(2/86)初始评估为ER的病人中随访期末转变为非ER(IR 1例和BIR 1例)，97.67%(84/86)在随访期末仍评估为ER。

表1 DTC病人131I治疗后初始评估与终末评估时疗效的比较[n；百分率(%)]

2.3 DTC病人术后131I治疗后24个月ER与非ER病人组间临床基本特征的比较 根据术后131I治疗随访满24个月时的疗效反应情况，将DTC病人分为ER组(74.23%，112/160)，非ER(25.77%，48/160)。2组间比较，ER组年龄小、血清ps-Tg水平较低、随访期内131I治疗次数<3、131I治疗总剂量<500 mCi、初始危险分层低危者、初始TNM分期Ⅰ～Ⅱ期者比例高于非ER组(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 DTC病人131I治疗后24个月ER与非ER组间临床、病理特征的比较

2.4 影响DTC病人ER的单因素与多因素分析 以ER为因变量将年龄、血清ps-Tg、131I治疗次数、131I治疗总剂量、初始危险分层及初始TNM分期纳入单因素logistic分析，结果显示：ps-Tg、初始危险度分层是影响DTC病人ER的危险因素(P<0.05～P<0.01)，将ps-Tg、初始危险度分层继续纳入多因素logistic回归分析，ps-Tg是DTC病人获得ER的保护因素(OR=0.942，P<0.01)(见表3)。

表3 影响DTC病人终末疗效评估ER的因素分析

2.5 血清ps-Tg预测DTC病人非ER的ROC曲线分析 血清ps-Tg预测治疗疗效的ROC曲线(见图1)，ps-Tg预测DTC病人初始评估及终末评估时非ER的ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)、敏感性、特异性分别为0.884、84.40%、85.30%及0.762、69.70%、76.60%，根据Youden指数，血清ps-Tg预测初始评估和终末评估时病人非ER的最佳临界值为16.62 ng/mL和46.37 ng/mL(P<0.01)(见表4)。

表4 ps-Tg预测DTC病人非ER的ROC曲线分析

3 讨论

DTC是相对惰性的恶性肿瘤，肿瘤相关死亡率低，10年生存率达93%左右[1]。临床通过“手术+131I放射治疗+甲状腺素替代”治疗手段可以使绝大多数DTC病人得到完全缓解、部分缓解或病情稳定[6-7]。但DTC极易发生复发和/或转移，约30%的DTC病人会出现复发或转移[1-2]。因而，对DTC病人的终生规范化随访和监控尤为重要。伴随疾病自然转归及其对治疗的不同反应，DTC病人的复发及肿瘤相关死亡风险不断地发生变化。精确的复发风险分层及实时动态的疗效评估是DTC个体化131I治疗的基础。因此，建立连续动态危险度评估模式，即根据随访过程中获得的新数据实时修正DTC病人的肿瘤分期及复发危险度分层，将更有助于修订后续的治疗、随访方案。研究显示不同疗效反应的病人，长期随访中其预后亦有不同，研究显示疗效评估为ER的病人10年随访中其复发率低于4%、疾病相关死亡率亦低于1%；评估为BIR的病人，其随访过程中疾病相关死亡率约为11%，并且一旦BIR病人发生远处转移，其疾病相关死亡率骤升，高达50%[4]。进一步体现治疗对疾病预后的影响，以及动态疗效反应评估对随访的重要指导意义。

本研究基于2015年ATA治疗反应评估体系，随访并动态评估DTC病人术后131I治疗3、6、12及24个月时病人反应体系的变化，发现随着随访时间的延长，病人ER率呈显著上升趋势，阐述131I初始治疗对于DTC病人的有效性。依据上述研究结果我们建议对动态评估达到ER的病人可放松随访的频率及强度，适当放宽TSH抑制治疗的目标，以避免过度治疗及增加病人的心理负担。

血清ps-Tg水平是指术后首次131I治疗前未服或停服左旋甲状腺素钠片，TSH>30 μIU/mL时测定的血清Tg水平，ps-Tg水平与肿瘤的术后残留情况、初始治疗后疾病的情况密切相关。ps-Tg不仅可以预测疾病的缓解、持续、复发及转移情况[8]，本课题组前期研究表明，ps-Tg是DTC远处转移的独立危险因素及重要预测指标[9]。ps-Tg亦被作为评估初始131I治疗的疗效反应及指导后续治疗的重要参考指标[4，10-12]。在随访中，血清学Tg结合颈部超声进行评估可进一步提高灵敏性和阴性预测价值[13-15]。本研究中DRAS主要包括血清学及影像学评估，能够提高监测准确率并及时探测到疾病复发情况。血清ps-Tg是影响非远处转移DTC病人131I治疗后获得ER的独立危险因素。并且ps-Tg预测初始评估及终末评估疗效的AUC、敏感性及特异性分别为0.884，84.40%、85.30%及0.762，69.70%、76.60%，可见ps-Tg在动态评估治疗疗效具有重要价值，初识评估和终末评估时当血清ps-Tg高于16.62 ng/mL和46.37 ng/mL时，临床医生应高度重视治疗疗效为非ER的可能性，及时采取相应措施。

综上，本研究主要探讨DRAS对131I治疗DTC病人疗效评估的指导价值及影响病人ER的主要因素，结果显示，血清ps-Tg是影响DTC病人终末期ER的独立危险因素，对预测初始评估和终末评估疗效具有一定的临床应用价值。同时，我们也应该注意血清ps-Tg受到血清TSH、TgAb水平及术后甲状腺残余组织等多种因素的影响，目前在指导131I治疗决策方面尚无明确的最佳ps-Tg界值。进行病人术后风险评估时仍需综合考虑血清ps-Tg、肿瘤病理、颈部彩超、131I全身显像等结果，以制定出合理的治疗方案。而有关ps-Tg水平与DTC病人初始治疗后疾病状态及预后的关系仍需大样本、多中心的前瞻性临床研究。