咪唑及其衍生物的合成研究进展

臧兴旺，滕俊峰，孙晓岩，项曙光

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

咪唑属于杂环分子[1-4]，在合成材料[5]、药物、人工受体[6]等方面得到了广泛的应用。咪唑的衍生物应用也很广泛，如用来抵抗各类真菌细菌[7]、治疗眼部疾病、光催化和太阳能转换[8]，加强环氧树脂的固化能力，可见光和近红外检测水介质中氰化物等[9]。

自1858年Debus首次合成了咪唑以来，至今已开发出多种合成方法。本文将对目前报道的咪唑合成方法进行综述，并以催化剂为主线介绍咪唑衍生物的合成研究进展。

1 咪唑的合成

常见的咪唑合成方法有Radziszewski法、Phillips法、溴乙醛法等。

1.1 Radziszewski法

1858年，Schulze[10]在研究氨对乙二醛的作用时，在反应釜内发现了一种新的化合物并命名为亚胺唑，随后改名为咪唑并一直沿用至今。最初是在反应釜内加入氨水，逐滴加入乙二醛，控制反应温度60～70 ℃，反应两小时后生成新的化合物咪唑，但是产率仅为12%左右。1882年Radziszewski等[11]改进了此方法，通过氨水、乙二醛、甲醛成功合成了咪唑；同时将甲醛替换为乙醛，合成了甲基咪唑(见图1)。

图1 Radziszewski法合成反应式Fig.1 Synthesis of imidazole through Radziszewski method

Radziszewski合成咪唑的方法，因其原料易得，操作简单，也成为了工业上常用的制备咪唑的方法。原料一般采用甲醛、乙二醛与胺类[18-19]反应，其中胺类包含氨水、草酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵等。

1.1.1 氨水作氨源

1999年，陆忠民等[12]在玻璃反应釜内投料25%的稀氨水，在机械搅拌下控制投入速率滴加40%乙二醛和37%甲醛的混合液。控制反应温度50 ℃左右回流反应2 h后，先脱水后浓缩蒸馏，得到咪唑粗品收率在54%左右。该工艺操作简单，但是收率不高，环境污染较大。

2015年，顾正桂等[13]采用β-分子筛作为催化剂，在管式反应器中成功合成了咪唑。其中甲醛的质量约占乙二醛质量的59%，混醛质量约占氨水质量的130%，催化剂体积量约占管式反应器总体的45%，控制反应温度为120 ℃，压力为0.2 MPa。咪唑的收率达到94%以上，纯度约91.7%，原料成本节省，工艺流程简单，咪唑的转化率和纯度都有所提高。

2018年，周峰等[14]通过微通道反应器快速合成了咪唑。在压力1.7 MPa、微反应器温度140 ℃下，控制甲醛、氨和乙二醛的物质的量之比为1.4∶2∶1，反应时间159.4 s，咪唑收率可高达 80.6%。在此基础上，2020年，沈健等[15]同样利用微反应器，以硫酸铵为催化剂，在58 ℃下不需要高温高压即可以88%的收率合成纯度99.92% 的咪唑。与传统的间歇反应釜相比，微反应器可实现连续化操作，反应时间短，安全性高。但由于反应过程中易产生絮状杂质，造成微通道反应器堵塞，因此还没有实现工业化。

2020年，沈健等[16]采用氯化铵作催化剂，通过连续釜式反应器成功合成了咪唑，收率达到86%，纯度>99%。连续反应可以避免单位放热过量，使物料有效混合，减少甚至避免副反应的发生，进而提高了咪唑的收率及纯度。

综上所述，氨水作为氨源时，可以通过催化剂的选择使用、反应器的种类等手段，提高反应的收率，缩短反应时间。尤其是各类反应器的应用，咪唑的收率可以提至90%以上，在环保与安全方面具有较好的工业化前景。

1.1.2 草酸铵作氨源

1997年，任军等[17]采用草酸铵作氨源制备咪唑。原料乙二醛、甲醛、草酸铵的物质的量之比为1∶1∶1.5，氮气保护下，搅拌反应4 h，反应温度70 ℃，冷却得到草酸咪唑的沉淀。加入氢氧化钙溶液，分离得到草酸钙和咪唑，过滤蒸发得粗咪唑，使用苯对粗咪唑重结晶，得到咪唑。此方法收率65%，含量大于99%。此方法制备的咪唑纯度较高，但是工艺过程繁琐，各物料浪费严重，环境污染严重。

1.1.3 碳酸氢铵作氨源

2011年，杨卉等[18]采用碳酸氢铵作氨源，原料配比甲醛、乙二醛、碳酸氢铵的物质的量之比1∶1∶3.5时，控制反应温度45 ℃，停留时间5 h，咪唑的收率达到67.8%，纯度可达98%以上。此方法较草酸铵作为原料时收率较高，操作相对简便，原料成本较低。

1.1.4 硫酸铵作氨源

2012年，钱永等[19]采用硫酸铵作为氨源合成咪唑，同时改进了精馏技术。咪唑分离提纯一般采用高真空精馏技术，能耗比较大。该技术则先以氯仿为萃取剂，然后常压蒸馏得到咪唑。原料甲醛、乙二醛与硫酸铵的物质的量之比为1.05∶1∶0.95，控制反应温度为85～88 ℃，反应时间6 h，氯仿与反应液的体积比为3∶1，通过三级萃取咪唑产品收率达到59.8%。该方法的缺点是萃取时间长，萃取过程中会有咪唑损失而导致收率较低。

表1为Radziszewski方法中不同氨源制备咪唑条件及收率的对比。由表可知，氨水作为氨源是研究最多、收率最高、工艺简单的咪唑合成工艺原料，且经过不断的发展，反应设备更加高效，反应时间明显缩短，收率提高到90%以上，原料利用率显著提高，在经济环保方面也得到改善。

表1 Radziszewski法不同氨源制备咪唑条件与收率对比表

1.2 Phillips法

1928年，Phillips等[20-21]采用邻苯二胺与甲酸(或对应的羧酸)、醛类、酯类等，在氧化铜催化剂作用下加热脱水缩合环合形成苯并咪唑，苯并咪唑加入硫酸、过氧化氢氧化生成咪唑-4,5-二羧酸，再经催化加热脱酸生成咪唑。Phillips方法过程冗繁，氧化阶段需要硫酸参与，过程不安全，收率只有78%。

与Phillips法相似的酒石酸法是将发烟硝酸、硫酸、酒石酸一锅搅拌反应，生成酒石酸的二硝酸酯，加入氢氧化钙继续反应，脱氢脱硝生成中间体二羰基丁二酸。继续加入甲醛、氨缩合环合转化为咪唑二羧酸，最后脱酸制备咪唑[22-23]。此方法与Phillips法相比咪唑收率更低，只有约35%，且反应过程涉及到多种强酸，存在安全隐患。

1.3 溴乙醛法

1999年，魏文德等[24]报道了利用乙酸乙烯酯与溴加成反应，再用乙醇溶液进行反应处理生成溴代乙醛，再加入溴化氢反应得到缩醛。分离的缩醛加入浓盐酸作催化剂，缩醛与乙二醇进行环合反应得到环状缩醛，最后再加入甲酰胺反应，控制反应温度175 ℃，持续搅拌6 h，得到咪唑，收率为50%。在制备咪唑过程中为了防止其分解，需不断通入氨气，反应过程复杂，反应温度较高时间较长，且环境污染较严重。

对比上述咪唑合成方法，Radziszewski法是目前较为适合制备咪唑的工艺路线，原料利用率高，咪唑收率高，污染环境较小。

2 咪唑衍生物的合成

咪唑衍生物的合成方法按照催化剂的不同，可分为金属催化剂、酸性催化剂、离子液体催化剂等。

2.1 金属催化剂合成法

2012年，Jiang等[25]报道了一种由丙炔胺、磺酰叠氮化合物和末端炔烃合成四取代咪唑衍生物的方法。以碘化铜为催化剂，Et3N为碱，在氮气气氛下的乙腈溶剂中搅拌6 h，再加入碳酸铯，80 ℃下反应4 h，产品收率89%。该方法的缺点是反应时间过长，铜、铯离子难以提纯，反应废料处理难度大，成本较高。

2016年，Patil等[26]报道了在无水乙酸铅的存在下，1,2-二羰基化合物、芳香醛和乙酸铵环缩合反应合成三取代咪唑衍生物，收率约88%。 该合成途径操作简单，反应时间短(30 min)，产率较高。该方法存在的缺点是乙酸铅污染环境且含有一定的毒性。

2017年，Hu等[27]研究了一种银催化的亚甲胺叶立德与芳基或杂芳基异氰化物的三取代咪唑衍生物的反应(见图2)。40 ℃下，碳酸银为催化剂，一锅反应得到三取代咪唑衍生物，最高收率98%。该方法反应条件可控且温和，收率较高，但是碳酸银催化剂重复利用率低且反应时间较长，成本较高。

图2 碳酸银催化合成咪唑衍生物反应式Fig.2 Synthesis of imidazole derivative catalyzed by silver carbonate

2.2 酸性催化剂合成法

2016年，Zhang等[28]介绍了一种乙酸铵、1,2-二苯乙二酮、芳香醛环缩合得到四取代咪唑衍生物的方法(见图3)。该反应以甲醇作溶剂，硼酸作催化剂，65 ℃下回流反应1.5 h，收率约92%。该方法工艺简单，条件温和，反应时间短，产品收率高，硼酸对环境无害无毒，是一种强效的绿色催化剂。

图3 硼酸催化合成咪唑衍生物反应式Fig.3 Synthesis of imidazole derivative catalyzed by boric acid

2017年，Dhawale等[29]报道了天然酸催化合成三取代咪唑衍生物。苯偶酰、醛和乙酸铵在无溶剂条件下微波加热，添加柠檬酸、苹果酸、丙二酸和草酸作催化剂合成目标产物。几种酸均表现出了良好的催化活性，其中苹果酸的活性最高，收率高达89%。该方法工艺可靠，使用廉价易得、可生物降解的天然酸作催化剂；与传统的加热方式相比，微波辐照反应时间短、收率高。

2019年，Elham等[30]报道了以柠檬酸三磺酸盐(CTSA)作催化剂，以醛、乙酸铵或苯胺、苯偶姻，苯甲酰胺或9,10-菲醌为原料合成四取代咪唑衍生物。反应温度90 ℃，无溶剂条件下收率约96%。CTSA制备方法简单，是一种新型的可回收利用、生态友好的有机催化剂。

2.3 离子液体催化剂合成法

2016年，Zahra等[31]开发了用醋酸铵、各种醛、苯偶酰或苯偶姻为原料，以离子液体为催化剂，一锅合成三取代咪唑衍生物的方法。该反应以尿素/过氧化氢(UHP)离子液体为催化剂，乙醇为溶剂室温下反应2 h，当以苯偶酰为原料时产物收率95%，以苯偶姻作原料时收率90%。离子液体催化剂可以在温和的条件下，快速高效的选择性合成取代咪唑衍生物。

2016年，Shirole等[32]利用新型离子液体催化剂成功合成了三取代咪唑衍生物。以[BMIM][BF4]离子液体为催化剂，乙醇作溶剂，苯偶酰、乙酸铵、羧醛一锅反应，在超声辐射和室温下收率约95%。一锅法、简单的反应条件和高产率说明了这种绿色方法的实用性。

2016年，Yusif等[33]报道了在[Et2NH2][HSO4]离子液体催化下，通过苯偶酰、芳香醛、醋酸铵和2-氨基乙醇的一锅反应，合成了四取代咪唑衍生物(见图4)。在100 ℃下反应20 min，收率达到98%；而在InCl3·3H2O催化下，反应需要6 h，收率仅有84%。因此，该离子液体催化剂具有可用性高、成本低、绿色无污染等优点。

图4 [Et2NH2][HSO4]离子液体催化合成咪唑衍生物反应式Fig.4 ynthesis of imidazole derivative catalyzed by [Et2NH2][HSO4] ionic liquid

2017年，Alinezhad等[34]报道了一种利用纳米SiO2负载的离子液体催化合成三取代咪唑衍生物。以纳米二氧化硅咪唑鎓盐(NSIIL)为催化剂，苯偶酰、醋酸铵、苯甲醛在120 ℃下反应40 min，收率高达98%。该反应无需溶剂，底物适用性广，收率高，且催化剂可多次回收利用，后处理简单。

不同催化剂下咪唑衍生物的合成方法汇总于表2中。

表2 不同催化剂下多取代咪唑的合成方法比较

3 结语

经典的Radziszewski合成法取得了很大进步，在反应设备方面，使用了经济有效的管式反应器、微通道反应器，逐渐摒弃间歇反应改用连续进料方式，缩短反应时间提高产品收率。咪唑衍生物的合成目前研究较好的有酸性催化剂合成法、离子液体催化合成法，在多方面得到了有效进展。可预见未来在酸性催化剂和离子液体催化合成多取代咪唑衍生物方面会有更多的进步，也会有更多先进、绿色、高效、节能的合成方法被发现。