(S)-2-烷基-四氢吡咯[1, 2-e]咪唑-1, 3-二酮的合成

2022-02-27刘玉霞高风仙吕名秀

化学研究 2022年1期

刘玉霞, 李仟, 高风仙, 吕名秀

(河南工程学院材料与化学工程学院，河南郑州 450007)

众所周知，氨基酸类化合物兼具天然来源丰富和生理活性优越的特点，因此，氨基酸衍生物的制备、性能研究越来越受到化学家们的关注[1]。咪唑烷酮衍生物类化合物在药物、生物、化工等方面有着较为广泛的应用，有些甚至可以直接作为某些药物的中间体使用[2-3]，因此，它的合成也是研究热点之一。但是，此类化合物—尤其是某些具有特殊结构的咪唑烷酮类衍生物的制备，大多数合成路线步骤繁多、后处理过程操作复杂、产率不高，从而难以达到工业化生产的要求[4-7]。因此，研究新型咪唑烷酮类化合物的制备方法，满足其工业化生产需求非常重要。

从自然资源丰富的L-脯氨酸出发，经过氮保护、缩合和水解三步简单反应，即可得到一种咪唑烷酮衍生物—化合物1，最终通过X-射线单晶衍射分析确定了1a的晶体结构。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

实验所用试剂如无特殊说明，均为分析纯或化学纯。L-脯氨酸(工业品)由晋州冀荣氨基酸有限公司提供。

熔点测定：XT5A显微熔点测定仪；红外光谱测定：Thermo Nicolet IR200型红外光谱仪(KBr压片)；比旋光度测定：Perkin Elmer341型旋光仪；核磁共振氢谱和碳谱：Bruker DPX型超导核磁共振仪(400 MHz，TMS为内标)；质谱测定：Bruker Aurora M90 电感耦合等离子体质谱仪；高分辨质谱在Waters Micromass Q-Tof MicroTM高分辨质谱仪用电喷雾离子源测定；X-射线单晶衍射测定：日本Rigaku RAAXIS-IV面探仪。

1.2 化合物的制备

1.2.1N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸的合成

参考文献[8]合成。将叔丁醇(70 mL)、水(70 mL)和氢氧化钠(3.2 g，80 mmol)混合均匀，然后加入L-脯氨酸(5.75 g，50 mmol)，室温下搅拌。将称好的Boc酸酐(12.0 g，55 mmol)分批加入到上述体系，然后继续反应12 h。反应结束后先用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，除去未反应完的Boc酸酐。接着用1 mol/L盐酸调节水相pH值到3，再用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥机，最后用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得白色固体。收率：94%；mp119.5～121.0 ℃。

IR (KBr, cm-1): 3 465，2 896，2 607，1 741，1 641，1 478，1 367，1 217；1H NMR (CDCl3)δ11.0 (br, 1H, COOH), 4.35～4.24 (m, 1H, CH), 3.38～3.56 (m, 2H, NCH2), 2.29～2.24 (m, 1H, CH2), 2.09～2.06 (m, 1H, CH2), 1.97～1.88 (m, 2H, CH2), 1.45 (s, 9H,t-Bu )。

1.2.2 化合物3的合成

称取N-Boc-L-脯氨酸(2.15 g，10 mol)，用二氯甲烷(25 mL)溶解，然后在室温下，边搅拌边加入二烷基碳二亚胺(10 mmol)，继续室温搅拌12 h。反应结束后过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得无色粘稠液体。

3a:产率87%, [α]D20:-135.8° (c1.0, CHCl3)；IR (KBr cm-1): 3 456, 2 896, 2 607, 1 741, 1 641, 1 478, 1 432, 1 367, 1 217;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.45～4.48 (m, 1H, -NCHCO-), 4.17～4.42 (m,1H, -NCH-), 3.40～3.56 (m, 3H, -NCH-), 1.73～1.96 (m, 12H, -CH2CH2-CH-),1.26～1.55 (m, 21H, -CH2CH2-CH2-，-C(CH3)3);13C NMR (CDCl3)δ: 171.7, 155.0, 154.2, 80.2, 59.1, 54.4, 50.0, 48.9, 32.7, 31.8, 31.6, 31.3, 29.1, 28.4, 28.3, 26.1, 25.9, 25.6, 25.4, 24.6; HR-MS (ESI):m/zcacld. for C23H39N3O4(M+Na)+444.3, found 444.2。

3b: 产率88%, [α]D20:-106.3° (c1.0, CHCl3)；IR (KBr cm-1): 3 448, 2 971, 2 657, 1 738, 1 645, 1 475, 1 467, 1 211, 1 143;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.25～4.37 (m, 1H, -NCHCO-), 3.56～3.58 (m,1H, -CONCOCH-), 3.39～3.47 (m, 2H, -NCH2-), 2.26～2.30 (m, 1H, -NCH-), 1.91～2.06 (m, 4H, -CH2CH2-), 1.33～1.46 (m, 15H, -C(CH3)3, CH(CH3)2),1.16～1.29 (m, 6H, CH(CH3)2);13C NMR (CDCl3)δ: 178.0, 155.1, 154.3, 80.4, 58.6, 46.9, 42.4, 29.6, 28.4, 28.3, 23.3; MS (ESI):m/zcacld. for C17H31N3O4(M+H)+342.2, found 342.3。

1.2.3 化合物1的合成

将化合物3(8.7 mmol)用丙酮(50 mL)溶解，搅拌下滴加浓盐酸(5 mL)，室温搅拌反应24 h。TLC检测反应，反应完全后用碳酸钠水溶液调pH值至8左右。然后用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，所得产品用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体。

1a: 产率88%；mp103.5～104.6 ℃；[α]D20:-72.8° (c1.0, CHCl3)；IR (KBr cm-1): 2 983, 2 652, 1 647, 1 496, 1 458, 1 375;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.97～4.01 (m, 1H, -NCHCO-), 3.64～3.83 (m, 2H, -NCH2-), 3.19～3.25 (m, 1H, -NCH-), 1.16～2.25 (m, 14H, -CH2CH2-);13C NMR (CDCl3)δ: 174.0, 160.9, 62.8, 51.7, 45.6, 29.3, 29.1, 27.7, 26.8, 25.8, 25.0; HR-MSm/zcacld. for C12H18N2O2(M+H)+223.136 8, found 223.1362。

1b: 产率76%；mp83.5～84.6 ℃；[α]D20:-63.7° (c1.0, CHCl3)；IR (KBr cm-1): 2 946, 2 574, 1 651, 1 475, 1 376;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:4.31～4.34 (m, 1H, -NCHCO-), 3.85～4.27(m, 2H, -NCH2-), 2.37 (br, 1H, -NCH-), 1.4～1.47 (m, 4H, -CH2CH2-), 1.29～1.31(m, 6H, CH(CH3)2);13C NMR (CDCl3)δ: 173.8, 155.6, 53.8, 44.7, 43.7, 31.9, 29.7, 29.4; HR-MSm/zcacld. for C9H14N2O2(M+H)+183.105 5, found 183.106 1.

1.3 晶体结构的测定

将化合物1a溶于乙酸乙酯溶液中，在室温下缓慢挥发得到可用于X-射线衍射分析的无色立方体状晶体，选取大小0.20 mm×0.18 mm×0.17 mm的单晶，置于日本Rigaku RAAXIS-IV面探仪上，在291.15 K下，解析得到晶体结构。晶体数据如下: C12H18N2O2，M = 222.28，单斜晶系，P21空间群，a= 6.018 0(12)，b= 10.051(2)，c= 9.743 1(19)，V= 588.44 (2) Å3，ρcalc= 1.255 g·cm-3，Z= 2。

2 结果与讨论

2.1 化合物1的合成

从天然来源丰富、廉价的L-脯氨酸出发，经Boc保护、缩合、水解等反应，以72%的总收率得到一种咪唑烷酮衍生物——化合物1(图1)，并分别通过IR、1H NMR、13C NMR、MS和X射线衍射，对中间体和最终产物结构进行了确证。

图1 化合物1的合成路线Fig.1 Synthesis of compound 1

2.2 生成化合物1的反应历程

从化合物3到化合物1的反应历程未见文献报道，分析其反应历程可能是这样的(图2)：第一步，在酸性条件下，脱去氮原子上的Boc保护基[9-10]，生成中间体A；第二步，氨基酸中的氨基对羰基进行亲核加成，生成较为稳定的五元环中间体B；第三步，质子转移，脱去一分子环己基胺，得到目标产物1。因此，从中间体A到目标产物1，发生了酰胺交换反应。