青春期排卵障碍性异常子宫出血合并系统性红斑狼疮患者的管理

张锦娜，邓姗

(1.福建省妇幼保健院 福建医科大学附属医院妇产科，福州 350001；2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，国家妇产疾病临床研究中心，北京 100730)

病例资料

患者，女，17岁，未婚，否认性生活史。因“月经紊乱3+年，加剧9个月”就诊。

患者12岁初潮，既往月经规律，5～6 d/30 d。2018年1月出现闭经半年，服用中药后撤退性出血，之后间断中药调理，月经周期1～2个月，量少。2018年10月外院基础性激素水平(周期第3天)检查示：卵泡刺激素(FSH)5.2 U/L、黄体生成素(LH)6.1 U/L、雌二醇(E2)117.4 pmol/L、泌乳素(PRL)59 nmol/L、孕酮(P)1.04 nmol/L；妇科超声提示子宫、双附件未见异常。2020年6月开始月经失调加剧，周期不规律，10+d至2个月不等，伴经期延长，淋漓不止至下次月经来潮；血红蛋白最低54 g/L，伴头晕、乏力，平素无鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑等，曾外院住院治疗，输血3次。末次月经2020年12月20日，头5天量少，之后量如平素经量，持续1个月；住外院治疗，查血红蛋白55 g/L，妇科超声提示子宫内膜厚(具体不详)，予对症止血、输血(具体不详)后出血有所减少。

2021年1月23日转诊北京协和医院妇科内分泌门诊，给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)3.75 mg治疗后，出血减少，持续10 d干净，之后每28天重复肌注GnRH-a 3.75 mg，总计3次，治疗过程中无月经来潮，无阴道出血。至注射第3针GnRH-a，当日复查血常规：WBC 5.13×109/L、PLT 447×109/L、HGB 91 g/L、HCT 31.0%。结合患者有系统性红斑狼疮的合并症(2017年明确诊断)，目前服用“甲泼尼松龙5 mg/d、吗替麦考酚酯、复方潘诺明”，症状平稳，定期监测无血尿、蛋白尿，血肌酐、电解质正常；补体C3、抗核抗体(ANA)、免疫球蛋白、C反应蛋白(CRP)、抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体等疾病活动性指标均阴性。患者身高162 cm，体重50 kg，体质量指数(BMI)19.1 kg/m2。

与患者及家长商议长期管理的方案，建议放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS，曼月乐)。2021年3月25日收入院在全麻下行宫腔镜检查+放置曼月乐环术。术中见宫腔形态正常，双侧输卵管开口清晰可见，宫底部可见栅栏样裂隙，符合子宫腺肌症表现；宫腔四壁内膜菲薄，符合GnRH-a治疗后状态(图1)。术后病理提示：(子宫内膜)凝血及极少许破碎的子宫内膜；免疫组化结果：CD138(-)。

A：宫底处栅栏样裂隙病变；B：左侧宫角和左输卵管开口；C：右侧宫角和右输卵管开口。

患者放置曼月乐后少量不规则出血半月余，后随诊至今术后已有3个月，无阴道出血，超声宫内环位置正常。

病例警示

青春期排卵障碍性异常子宫出血(ovulatory dysfunctional abnormal uterine bleeding，AUB-O)，好发于10～19岁女性，主要是由于下丘脑-垂体-卵巢轴的功能尚未发育成熟，从而无法形成LH峰，导致了无排卵性的子宫出血。AUB-O是一种排除性诊断，须先排除器质性或全身性的疾病，其主要表现为月经的紊乱，包括周期、经期、经量的异常。青春期AUB-O治疗原则为止血、调整周期。本例患者初潮两年后出现月经周期紊乱伴月经过多，继发重度贫血，从出血的时间特点来看符合AUB-O，超声排除了明显的器质性病变，虽合并SLE，但辅助检查也排除了凝血功能异常，诊断是明确的，考虑药物治疗和长期管理。急性期因出血量大、血色素低，适合GnRH-a强效止血。本例患者年龄尚轻，短时间内不需要考虑生育且AUB-O病史已有3年余，后期需要考虑选择合适的药具进行长期管理，其中复方口服避孕药(Combined oral contraceptives，COCs)和LNG-IUS是备选方案。鉴于患者尚处于青春期，SLE对雌激素敏感，且常伴有高凝倾向，长期服用COCs或处女放置曼月乐均有顾虑，所以更需要审慎的考虑和充分的沟通并知情选择。

一、青春期患者采用避孕药具的指南建议

根据WHO《避孕方法选用的医学标准》[1]推荐，月经初潮后的青少年使用COCs的适用级别为1级，可安全放心地使用，但在使用COCs前，临床医生应先排除有无静脉血栓栓塞的个人及家族史、先兆偏头痛、吸烟史、肥胖(BMI>30 kg/m2时慎用)、高血压、心脏病、多种心脏危险因素或抗心磷脂抗体阳性等高危因素。在青春期AUB-O中国专家共识[2]中也明确提出，在排除了COCs使用禁忌证以外，可以使用COCs如屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(优思悦)、屈螺酮炔雌醇片(优思明)、炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)、去氧孕烯炔雌醇片(欣妈富隆)等用于青春期AUB-O的止血、调节周期，尤其适合于有避孕要求、出血量多或伴有高雄症状的青春期AUB-O患者，并且为减少血栓风险，推荐选择低雌激素剂量(炔雌醇≤35 mg)的COCs，药物的使用方法与成人无异。

在骨骼影响方面，COCs在青春期女性中的影响比在成熟女性中更大[3]。青少年是骨骼强度达到峰值的关键时期。性激素、生长激素和胰岛素样生长因子(IGF-I)相互作用，调节决定骨骼强度的骨大小、几何形状、矿物质含量和微结构的变化。小剂量的雌激素可以促进生长激素及IGF-I的水平增加，而大剂量的雌激素会加速长骨骨骺的过早闭合，会影响最终身高。青春期刚开始时，小剂量的雌激素就可以促使乳房、子宫及其它生殖器官逐渐发育，同时可以促进身高的增长，此时出现生长突增。随着性腺轴逐渐建立，雌激素分泌越来越多，就有了月经初潮。也就是说月经初潮后，雌激素已经达到相当高的水平，此时导致骨骺很快闭合，一般在初潮后1年左右，骨骺闭合，身高增长有限。因此对于刚刚初潮的患者，如果确实担心雌激素会影响孩子身高，影响性腺轴的成熟，也可选用口服孕激素来治疗，但目前关于使用孕激素对骨骼影响的数据非常有限。而对于初潮后1年的女性，通常已经经历了青春期身高发育的高峰，故理论上COCs并不会显著影响身高发育。英国一项纳入使用不同避孕措施的15～19岁女孩的前瞻性研究发现，与不使用任何避孕措施的女性相比，随访5年期间曾使用COCs的女性身高增长与前者无统计学差异[(2.0±1.5)cm vs.(1.9±1.6)cm][3]。但近期加拿大开展的另一项为期2年、纳入使用COCs的16～19岁女性的前瞻性研究发现，与对照组青少年相比，使用COCs青少年的平均髋关节骨密度的减低具有统计学差异[差异=0.012 gm/cm2/2 y；95%CI(0.001，0.023)][4]。因此，COCs是否会影响青春期女性的身高存在争议。同时，由于缺乏关于骨折发生率的充分数据，在青春期使用激素避孕药具所导致的临床骨脆弱性的风险尚不确定[4]。

根据上述文献复习的结论来看，本例患者身高已达160 cm以上，不存在COCs的禁忌证(患者虽合并SLE，但病情稳定，疾病活动相关指标均阴性)，处方COCs的方案可行。但根据既往经验，大多数青春期患者及家长对长期服用COCs有所顾虑，口服用药的依从性不如放置宫内节育器，且患者近期仍有明显的贫血，希望更长时间地减少出血，而放置曼月乐对控制出血效果更佳，依从性更可控，对于仍有贫血的青春期患者来说利大于弊。选择曼月乐有一定主诊医生的主观倾向性。

二、风湿性疾病患者采用避孕药具的指南意见

SLE作为最常见的风湿性疾病，是否可以放心使用COCs类含雌激素的避孕药具，2005年《新英格兰医学杂志》连续发表2项较大规模的随机临床试验显示，在非严重活动期SLE患者中，使用口服避孕药并不增加疾病活动的风险[5-6]。其中一项试验纳入了183例非活动期(76%)和稳定活动期(24%)SLE患者，随机进入COCs组91例及安慰剂组92例，随访1年，结果显示COCs组严重发作率为8.4%[95%CI(2.4%，14%)]，安慰剂组为8.7%[95%CI(2.5%，15%)]，两组间无显著性差异(P=0.95)；轻度或中度的发作率，COCs组为1.40次/人年，安慰剂组为1.44次/人年[RR=0.98，95%CI(0.76，1.26)，P=0.86][5]。

另外，一项纳入702例SLE女性的回顾性队列研究结果显示，骨折发生率为12.3%，是健康女性的5倍[7]。雌激素可以防止骨质流失，增加骨量，抑制骨吸收细胞因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-6，并对钙稳态产生积极影响，从这个角度来看，使用COCs可对防治骨质疏松起到一定积极作用[5-6]。因此对于稳定/非活动期SLE且抗磷脂抗体阴性的患者，可以使用COCs作为避孕方法，在WHO《避孕方法选用的医学标准》[1]中其适用级别为2级。对于活动期SLE患者或抗磷脂抗体阳性的患者，由于血栓风险较高，应避免使用含雌激素的复方避孕药，适用级别4级，但可以选择仅含孕激素的避孕药。

2016年欧洲抗风湿病联盟关于SLE和(或)抗磷脂综合征(APS)患者女性健康管理的推荐意见[8]中指出，SLE女性患者应在自身疾病活动度和血栓风险(尤其是合并抗磷脂抗体阳性)基础上，咨询自己可使用的有效避孕措施，包括：口服避孕药、皮下埋置避孕药、放置宫内节育器。宫内节育器避孕适用于没有妇科禁忌证的所有SLE和(或)APS患者。对于病情稳定且抗磷脂抗体阴性的SLE患者，可考虑使用COCs(证据等级为1/A)。对于抗磷脂抗体阳性、合并或不合并明确诊断APS的患者，使用激素类避孕药(仅含孕激素)需仔细权衡血栓发生的风险(证据等级为可推荐2/B)。

2020年美国风湿病学会发布风湿和骨骼肌肉病患者进行生殖健康管理的指南[9]，明确指出风湿和肌肉骨骼病的患者意外妊娠可能导致病情活动和妊娠不良结局，因此育龄期患者应使用有效的避孕方式，避免计划外妊娠。对于非SLE、抗磷脂抗体阳性的女性风湿性病患者和抗磷脂抗体阳性且病情稳定的SLE患者，均可有条件地推荐(“有条件地推荐”表示对患者获益和危害权衡具有不确定性和/或患者价值受益上具有显著的可变性)高效的宫内节育器或皮下孕激素埋植；同时应了解可获得的紧急避孕措施；中重度活动的SLE患者，强烈推荐(“强烈推荐”表示临床医生确信干预的受益远大于危害)仅含有孕激素的避孕药或宫内节育器避孕，而不推荐雌激素-孕激素复方避孕药；抗磷脂抗体阳性患者则强烈建议避免使用含有雌激素的复方避孕药，以减少血栓发生的风险。

综上所述，活动期的风湿和肌肉骨骼病患者以及抗磷脂抗体阳性的患者是使用COCs的禁忌证，而稳定期和抗磷脂抗体阴性患者可以使用COCs。但鉴于此类患者的疾病状态可变，或者是相关检查不完善，在不明确有无禁忌的情况下，还是首选单纯孕激素的制剂更安全。本例患者17岁，AUB致重度贫血需多次输血治疗，属于重度的AUB病例，AUB-O和SLE之间有无关联并不明确，但两种疾病均为慢病，需要长期用药和管理，尽量选择相互影响小的单纯孕激素药具是合理性，而相比定期采用孕激素撤退的方法，曼月乐失血更少，依从性更可控，对于仍有贫血的青春期患者来说利大于弊。考虑到患者年轻，尚无性生活，难以耐受清醒状态下放环，故在静脉麻醉下操作，同时行宫腔镜检查和内膜活检，偶然发现子宫腺肌症的迹象，也是其经量增多的合并原因之一，从这一角度来看，采取宫内孕激素释放系统可能对控制出血和子宫腺肌症进展亦更有优势。