前列地尔联合腺苷蛋氨酸治疗对病毒性肝炎伴高胆红素血症患者肝功能及血液流变性的影响

孙娜

病毒性肝炎是由甲、乙、丙、丁、戊型等病毒感染导致的肝脏疾病，而我国为病毒性肝炎高流行地区，患病人群庞大。据一项调查研究显示，我国2004-2016年病毒性肝炎报告例数1 918.7万，发病率10.4/10万，死亡率0.67/100万[1]。因甲肝、戊肝属自限性疾病，无须特殊治疗便可获得良好预后，而乙肝、丙肝病毒难以有效清除，且受炎症及组织坏死影响，机体肝细胞或毛细胆管损害加重，合并高胆红素血症情况多见[2]。临床中总胆红素（TBil）＞171 μmol/L便可判断为高胆红素血症，而这亦提示病毒性肝炎处于进展期，治疗较为困难[3]。而由Sullivan等[4]研究证实，病毒性肝炎患者因肝脏无法正常代谢或排泄胆红素导致高胆红素血症持续存在，亦使巩膜、皮肤、其他组织或体液等发生黄染现象（即黄疸），进而可使肝内出现泥沙样结石、胆汁性硬化，甚至液化或凝固性坏死。因此，如何有效消除黄疸为治疗关键。目前，关于此类疾病以抗病毒治疗为有效手段，但部分患者不满足抗病毒治疗适应证，需从其他方面着手治疗。而据冯小涛等[5]研究指出，病毒性肝炎伴高胆红素血症存在肝功能损伤、微循环障碍及体液、细胞免疫紊乱。而微循环障碍等又可导致红细胞变性或大量聚集，由此使得机体血液流变性异常，进而使机体功能减退。对此，欧阳宇[6]、薛建平[7]研究证实前列地尔联合腺苷蛋氨酸治疗病毒性肝炎伴高胆红素血症有确切效果，且安全性较高。但关于药物对肝功能、血液流变性及免疫作用机制未详细阐明，本研究着力于此开展研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月-2020年10月荆州市第二人民医院收治的92例病毒性肝炎合并高胆红素血症患者。纳入标准：（1）符合文献[8]世界卫生组织（WHO）颁布的《乙型肝炎和丙型肝炎的检测》中有关标准，经本院高年资医师证实为病毒性肝炎；（2）经本院实验室检查 TBil＞171 μmol/L，且出现乏力、食欲缺乏、尿黄等症状表现，证实伴有高胆红素血症；（3）年龄20～70岁；（4）不具备抗病毒治疗适应证。排除标准：（1）妊娠或哺乳期女性；（2）自身免疫性肝病；（3）药物不耐受；（4）肝外梗阻性黄疸。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组46例。对照组男25例，女21例，年龄28～65岁，平均（46.72±5.24）岁；疾病类型：乙型39例，丙型7例。观察组男27例，女19例；年龄29～67岁，平均（47.03±5.36）岁；疾病类型：乙型40例，丙型6例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获经本院伦理委员会核准实施，并征得患者及家属知情同意。

1.2 方法

患者均予以常规治疗，譬如退黄、护肝等。对照组给予前列地尔治疗，即行剂量10 μg前列地尔（生产厂家：本溪恒康制药有限公司，国药准字H20093174，规格：1 ml∶5 μg）混合 10 ml氯化钠溶液缓慢静注，1次/d。观察组前列地尔治疗同对照组，另联合腺苷蛋氨酸治疗，即行剂量0.5 g丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20103110，规格：0.5 g）静脉注射，1次/d。两组进行为期1个疗程治疗，共28 d。

1.3 观察指标

（1）比较两组治疗前后肝功能水平，包括TBil、谷草转氨酶（AST）及谷丙转氨酶（ALT），均由瑞士Cobas 公司购置的e411型全自动生化分析仪进行测量。（2）比较两组治疗前后的血液流变性指标，包括血细胞比容、红细胞沉降率、血浆黏度及全血黏度，使用重庆南方数控设备股份有限公司购入的ATT-1000型全自动血液流变仪测量血浆黏度及全血黏度，毛细血管法测取红细胞沉降率，温氏法测定血细胞比容。（3）比较两组治疗前后的免疫因子，包括白细胞介素-4（IL-4）、γ-干扰素（INF-γ），均使用酶联免疫吸附法（ELISA）进行检测。（4）比较两组不良反应发生情况，包括头痛、瘙痒、皮疹及发热。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能水平比较

治疗前，两组AST、TBil及ALT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组AST、TBil及ALT水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后肝功能比较（±s）

表1 两组治疗前后肝功能比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 AST（U/L）TBil（μmol/L）ALT（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=46） 620.15±116.34 136.72±24.38* 286.34±41.35 112.18±24.37* 694.36±123.14 153.21±25.37*观察组（n=46） 617.92±113.62 105.34±17.12* 292.38±41.62 69.23±10.25* 673.72±134.02 96.32±15.47*t值 0.093 7.144 0.698 11.018 0.769 12.985 P值 0.926 0.000 0.487 0.000 0.444 0.000

2.2 两组治疗前后血液流变性指标比较

治疗前，两组血细胞比容、红细胞沉降率、血浆黏度及全血黏度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血细胞比容、红细胞沉降率、血浆黏度及全血黏度均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血液流变性指标比较（±s）

表2 两组治疗前后血液流变性指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 血细胞比容（%） 红细胞沉降率（mm/h） 血浆黏度（mPa·s） 全血黏度（mPa·s）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=46） 56.12±5.56 53.56±4.81* 13.46±5.24 10.27±4.16* 1.47±0.10 1.42±0.08* 5.45±0.47 5.03±0.33*观察组（n=46） 56.09±5.61 50.21±4.32* 13.23±5.17 8.03±3.67* 1.47±0.09 1.38±0.06* 5.39±0.42 4.81±0.26*t值 0.026 3.514 0.212 2.739 0.000 2.713 0.646 3.552 P值 0.980 0.001 0.833 0.007 1.000 0.008 0.520 0.001

2.3 两组治疗前后免疫因子比较

治疗前，两组IL-4、INF-γ比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组IL-4均低于治疗前，INF-γ均高于治疗前，且观察组IL-4低于对照组，INF-γ高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后免疫因子比较[pg/ml，（±s）]

表3 两组治疗前后免疫因子比较[pg/ml，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 IL-4 INF-γ治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=46） 46.28±9.17 40.12±7.82* 58.63±14.45 65.12±15.53*观察组（n=46） 47.25±9.43 36.25±7.23* 59.21±12.67 78.32±17.32*t值 0.500 2.465 0.205 3.848 P值 0.618 0.016 0.838 0.000

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

病毒性肝炎出现高胆红素血症后，可加剧肝功能损伤，且导致微循环障碍，并诱导机体Th1与Th2表达失衡[9]。考虑到甲、戊型肝炎可自行恢复，且丁型肝炎治疗同乙型肝炎，且发生率较低。兹本院纳入对象均符合WHO检测标准，为乙型、丙型肝炎且不满足抗病毒治疗适应证患者，研究具有典型特征。

本研究结果显示，经治疗，观察组AST、TBil及ALT水平均低于对照组。提示病毒性肝炎伴高胆红素血症应用前列地尔联合腺苷蛋氨酸治疗，可保护患者肝功能。原因如下：（1）前列地尔是将前列腺素E1封于脂微球制备所得，而前列腺素E1经机体摄入后，可有效激活腺苷酸环化酶，由此磷酸酯酶A2活性抑制，有助于维持肝细胞膜稳定，且通过脂微球特殊亲和力，可使药物聚焦于病变部位发挥药效，在保证疗效的同时降低前列腺素E1用量，还可减轻血管刺激或炎症反应，更利于肝功能的保护[10]；（2）腺苷蛋氨酸作为人体生理活性因子，可通过质膜磷脂甲基化及经转巯基反应使胆汁酸朝硫酸化途径转化，由此肝细胞受胆汁酸氧自由基损伤降低。

而病毒性肝炎伴高胆红素血症出现后，机体T、B淋巴细胞可针对感染进行一系列异常免疫调节，不仅可损伤肝脏功能，且因肝脏结构改变，还可影响到外周微循环及血液流变性。而据余淑娇等[11]观点，病毒性肝炎伴高胆红素血症可致使血细胞比容、红细胞沉降率、全血黏度及血浆黏度等血液流变学指标上升，具体分析原因如下：（1）血管半径缩小致使血流阻力增加，由此流动性差，血黏度增加；（2）因机体ATP合成酶降低，血液中红细胞膜离子平衡减弱，Na+内流，致使细胞水肿，体积增大，变性能力较差；（3）红细胞膜表面脂质代谢异常导致胆固醇于表面堆积，由此降低变性能力；（4）机体免疫性球蛋白增多，可降低红细胞膜表面电荷，致使红细胞聚集；（5）受损内皮功能应激作用，可使纤溶酶原等凝血系统活化因子增加，从而促进了红细胞聚集等。由此，本文侧重分析前列地尔联合腺苷蛋氨酸对病毒性肝炎伴高胆红素血症血液流变学的影响。由结果表明：经治疗，观察组血细胞比容、红细胞沉降率、血浆黏度及全血黏度均较对照组更低。可见前列地尔联合腺苷蛋氨酸治疗对于病毒性肝炎伴高胆红素血症患者血液流变学有积极影响。分析药物作用机制，前列地尔可通过血管舒张降低血小板凝聚及分泌作用，由此血管凝血得以避免，且通过前列环素与血栓素平衡调节，有助于肝星状细胞收缩，肝窦血流量增加，由此血液流变学获得较好改善。至于腺苷蛋氨酸则通过逆转肝细胞毒性，可恢复正常肝细胞膜流动性，且提升ATP合成酶活性，对于血液流变学改善亦可发挥有益影响。而血液流变学所致微循环障碍受病毒性肝炎伴高胆红素血症患者机体细胞、体液免疫调节，在持续感染中，Th1、Th2细胞亚群互相制约、互相影响，若Th1占据优势，将促进体内细胞免疫反应，有助于细胞内病毒清除，但一定程度上对肝细胞造成了损伤，若Th2占据优势，则利于体液免疫反应促进，自身毒性T淋巴细胞减弱，可使感染呈慢性化发展。而由王倩等[12]研究观点：INF-γ作为Th1分泌的主要免疫因子，可增强抗感染能力，一定程度介导了细胞免疫反应，IL-4作为Th2分泌的主要免疫因子，可诱导B细胞分化合成免疫球蛋白（IgE），可较大程度介导体液免疫反应，故从某种意义上来说，INF-γ/IL-4可反映Th1/Th2平衡状态。由此，本文还对INF-γ、IL-4进行监测、统计及分析，由结果显示：经治疗，两组INF-γ均升高，IL-4则呈一定幅度下降。且观察组INF-γ有明显上升，IL-4则有一定降低。提示应用前列地尔联合腺苷蛋氨酸有助于提升免疫功能。原因可能与联合治疗促进了细胞免疫应答，由此机体单核细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）及巨噬细胞对病毒清除加快，而IL-4表达稍见降低，提示肝纤维化进展得到延缓[13]。此外，据笔者经验，前列地尔可能与腺苷蛋氨酸存在配伍禁忌，故药物不可同时输注，以避免白色絮状物产生。对此，为保证疗效，本研究在同时输注以上药物时，采取其他液体间隔输注或输液器更换方式。且由预后不良结果显示，两组均未出现较严重的不良反应。据此可知前列地尔联合腺苷蛋氨酸治疗的安全性较好。

综上所述，病毒性肝炎伴高胆红素血症患应用前列地尔联合腺苷蛋氨酸治疗，可增强肝功能水平，改善血液流变性，且免疫功能提升，不良反应较少，具有良好预后，可作推广应用。