不同剂量糖皮质激素维持治疗对系统性红斑狼疮患者骨代谢影响的研究

梁灼源 韦锋 欧阳楚君 冯明亮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，多发于女性。发病后会累及多个系统，造成患者皮肤及黏膜炎症，骨骼及肌肉痛，心、肝、肾等重要器官综合征，严重影响患者的生活质量，后期引发心肌炎等，甚至造成死亡[1]。随着医疗技术的发展，SLE引发的病死率逐渐降低，且患者预后良好。服用和注射糖皮质激素是当前最为常用的治疗方式，如使用甲泼尼龙等，且在维持治疗阶段需持续使用糖皮质激素[2]。大量研究表明，由于前期炎症影响及激素长期使用，会促进激素通过骨细胞的激素受体诱导成骨细胞凋亡和破骨细胞活性增加，从而加剧SLE患者骨量[骨矿物质（钙、磷等）和骨基质（骨胶原、蛋白质、无机盐等）含量]流失，骨质疏松等症状[3-4]。激素用量与骨量及骨损伤是否存在一定量化关系是当前的研究热点。本文通过比较不同剂量糖皮质激素维持治疗对SLE患者骨代谢的影响，为后续的临床治疗奠定理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年12月-2019年12月江门市中心医院收治的93例SLE患者的临床资料。纳入标准：经病理学分析，符合《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》中关于SLE的判定标准；经过引导及巩固治疗阶段，病情基本稳定进入维持治疗阶段。排除标准：存在严重肾脏及心脏疾病；罹患糖尿病、甲状腺疾病等影响骨密度及骨量疾病；患有精神类疾病无法配合治疗。将93例患者按照使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠剂量不同分为小剂量、中剂量、大剂量组，各31例。小剂量组中男8例，女23例；年龄28～56岁，平均（41.25±6.30）岁；病 程 0.50～14.00年， 平 均（6.21±1.77） 年。 中剂量组中男7例，女24例；年龄28～57岁，平均（41.67±6.22） 岁； 病 程0.30～14.00年， 平 均（6.29±1.56）年。大剂量组中男8例，女23例；年龄29～55岁，平均（41.43±6.02）岁；病程0.60～15.00年，平均（6.44±1.82）年。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经医院内伦理委员会批准，家属及患者签署知情同意书。

1.2 方法

患者入院后进行各项常规检查，并给予补钾、补钙、制酸和保护胃黏膜等对症治疗。三组患者均给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（比利时：Pfizer Manufacturing Belgium NV，国药准字 HJ20170197，规格：40 mg）混合于0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注。小剂量组 ＜0.5 mg/（kg·d），连续治疗 7 d；中剂量组 0.5～1.0 mg/（kg·d），连续治疗 7 d；大剂量组，第1～3天4.0～8.0 mg/（kg·d），然后调整剂量至 1.0 mg/（kg·d），继续治疗 4 d。三组患者均在7 d 后改为口服甲泼尼龙片 [Pfizer Italia S.r.l.（意大利），批准文号：H20150245，规格：4 mg/片 ]，初始剂量4～48 mg，1次/d，根据患者情况逐渐减量至维持量（维持已有的临床效果的最低剂量），连续治疗6个月。治疗期间需密切观察患者各项生命体征及不良反应等，如出现异常需及时处理。

1.3 观察指标及评价标准

（1）骨矿含量：采用QDR4500型双能X线骨密度仪测定三组治疗前后腰椎、股骨及Ward三角区骨矿含量；（2）骨密度：使用IDXACT骨密度仪测定三组治疗前后腰椎、股骨及Ward三角区骨密度；（3）血清甲状旁腺素（PTH）：采取三组患者治疗前后静脉血5 ml，采用酶联免疫法测定血清PTH水平；（4）血钙：采血后，使用全自动生化仪测定三组治疗前后血钙水平；（5）骨损伤发生率：依据WHO制订的《骨量减少及骨质疏松标准》对三组患者进行骨质疏松评判，骨密度减少＜正常值1倍标准差为骨量正常，骨密度减少1.0～2.4倍标准差则为骨量减少，骨密度减少≥2.5倍标准差为骨质疏松[5]。骨质疏松及骨量减少均为骨损伤。骨损伤发生率=骨损伤例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析，定量数据以（±s）表示，采用t检验，多组间比较采用F检验，定性数据以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组骨矿含量比较

三组治疗前腰椎、股骨和Ward三角区骨矿含量比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；小剂量组治疗前后腰椎、股骨和Ward三角区骨矿含量比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后中剂量组及大剂量组腰椎、股骨和Ward三角区骨矿含量均低于治疗前（P＜0.05），中剂量组及大剂量组腰椎、股骨和Ward三角区骨矿含量均低于小剂量组（P＜0.05），且随着糖皮质激素剂量增加，腰椎、股骨和Ward三角区骨矿含量呈现下降趋势（P＜0.05），见表1。

表1 三组骨矿含量比较[g/cm，（±s）]

表1 三组骨矿含量比较[g/cm，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与小剂量组治疗后比较，P＜0.05。

组别 腰椎 股骨Ward三角区治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后小剂量组（n=31） 1.09±0.21 0.99±0.18 0.90±0.17 0.84±0.10 0.91±0.11 0.87±0.10中剂量组（n=31） 1.11±0.14 0.90±0.12*# 0.88±0.16 0.78±0.10*# 0.92±0.11 0.80±0.08*#大剂量组（n=31） 1.10±0.18 0.82±0.12*# 0.89±0.16 0.75±0.09*# 0.92±0.10 0.72±0.14*#F值 0.54 78.44 0.61 68.33 0.42 80.76 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 三组骨密度比较

三组治疗前腰椎、股骨和Ward三角区骨密度比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；小剂量组治疗前后腰椎、股骨和Ward三角区骨密度比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后中剂量组及大剂量组腰椎、股骨和Ward三角区骨密度均低于治疗前（P＜0.05），中剂量组及大剂量组腰椎、股骨和Ward三角区骨密度均低于小剂量组（P＜0.05），且随着糖皮质激素剂量增加，腰椎、股骨和Ward三角区骨密度呈现下降趋势（P＜0.05），见表2。

表2 三组骨密度比较[g/cm2，（±s）]

表2 三组骨密度比较[g/cm2，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与小剂量组治疗后比较，P＜0.05。

组别 腰椎 股骨Ward三角区治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后小剂量组（n=31） 0.90±0.11 0.84±0.14 0.91±0.11 0.85±0.15 0.89±0.15 0.82±0.13中剂量组（n=31） 0.92±0.13 0.74±0.15*# 0.89±0.14 0.75±0.11*# 0.90±0.10 0.74±0.09*#大剂量组（n=31） 0.91±0.16 0.70±0.12*# 0.90±0.13 0.71±0.09*# 0.89±0.12 0.72±0.14*#F值 0.97 65.72 0.83 60.41 0.65 74.28 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 三组PTH及血钙含量比较

三组治疗前PTH及血钙含量比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；小剂量组PTH及血钙含量治疗前后比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后中剂量组及大剂量组PTH水平高于治疗前，血钙含量低于治疗前（P＜0.05），中剂量组及大剂量组PTH水平均高于小剂量组，血钙含量均低于小剂量组（P＜0.05），且随着糖皮质激素剂量增加，PTH水平呈现上升趋势，血钙含量呈现下降趋势（P＜0.05），见表3。

表3 三组PTH及血钙含量比较（±s）

表3 三组PTH及血钙含量比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与小剂量组治疗后比较，P＜0.05。

组别 PTH（ng/L） 血钙（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后小剂量组（n=31） 15.86±2.25 16.95±2.87 2.37±0.39 2.24±0.16中剂量组（n=31） 15.69±2.40 20.11±3.45*# 2.36±0.26 2.13±0.14*#大剂量组（n=31） 15.88±2.33 22.03±3.91*# 2.32±0.32 2.05±0.18*#F值 0.51 24.08 0.14 38.93 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 三组骨损伤发生率比较

大剂量组骨损伤发生率为29.03%（9/31），包括骨量减少6例，骨质疏松3例；中剂量组骨损伤发生率为16.13%（5/31），包括骨量减少4例，骨质疏松1例；小剂量组骨损伤发生率为6.45%（2/31），包括骨量减少2例。大剂量组骨损伤发生率高于小剂量组（χ2=5.42，P＜0.05）。大剂量组与中剂量组骨损伤发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.48，P＞0.05）。中剂量组与小剂量组骨损伤发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.45，P＞0.05）。

3 讨论

SLE的主要发病机制是免疫复合物的不断形成，患者体内同时存在各种类型的自身抗体，对体液免疫和细胞免疫造成不利影响，并使补体系统发生一系列改变[6]。SLE患者需要长期用药，主体药物为糖皮质激素，部分患者甚至需终身服用。糖皮质激素是机体应激反应最重要的调节激素，可用于SLE治疗，能在短时间内抑制炎症反应和抑制免疫，但长期服用会造成严重的副作用[7]。因此对于其使用量的确定尤为重要。在治疗SLE时合理选择糖皮质激素用量，以降低对患者骨量等的影响，具有积极的临床意义[8]。

有研究表明，人体骨组织处于不断重建的动态平衡中，长期的激素累积会影响患者的骨量和骨结构等[9]。虽然糖皮质激素可用于SLE治疗，但长期服用会抑制成骨细胞增殖，增加破骨细胞的骨吸收，从而使骨质丢失[10]。本研究结果显示，三组治疗前腰椎、股骨及Ward三角区骨矿含量及骨密度比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，三组腰椎、股骨及Ward三角区骨矿含量及骨密度均下降，且治疗后中剂量组及大剂量组腰椎、股骨及Ward三角区骨矿含量及骨密度均低于治疗前（P＜0.05），小剂量组治疗前后腰椎、股骨及Ward三角区骨矿含量及骨密度比较差异均无统计学意义（P＞0.05），中剂量组及大剂量组腰椎、股骨和Ward三角区骨矿含量及骨密度均低于小剂量组（P＜0.05），且随着糖皮质激素剂量增加，腰椎、股骨和Ward三角区骨矿含量及骨密度均呈现下降趋势（P＜0.05），由此说明糖皮质激素对骨量的影响与剂量密切相关。同时，治疗后小剂量组PTH及血钙含量治疗前后比较差异均无统计学意义（P＞0.05），中剂量组及大剂量组PTH水平高于治疗前，血钙含量低于治疗前（P＜0.05），中剂量组及大剂量组PTH水平均高于小剂量组，血钙含量低于小剂量组（P＜0.05），且随着糖皮质激素剂量增加，PTH水平呈现上升趋势，血钙含量呈现下降趋势（P＜0.05）；这是因为糖皮质激素可抑制小肠对钙、磷等的吸收，使更多的钙流失[11]。分析可知，大剂量组患者骨损伤发生率高于小剂量组（P＜0.05），而大剂量组与中剂量组骨损伤发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；中剂量组与小剂量组骨损伤发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。提示，随着SLE患者维持期糖皮质激素剂量的增加，不断加强对骨吸收与骨形成等骨代谢活动的影响，使患者骨量减少及骨组织的细微结构破坏，继而使骨损伤的发生率提高[12]。因此，临床需考虑糖皮质激素维持治疗的剂量，在治疗过程中要根据患者情况进行相应的选择，以避免长期大剂量使用所产生的严重不良反应。

综上所述，不同剂量糖皮质激素维持治疗对SLE患者骨代谢的影响有所不同，剂量越高，其骨矿含量和骨密度下降幅度越大，且最终的骨损伤发生率越高。