肝脏局灶性结节性增生的诊治进展

李天伟，杨宗锐，邰升

肝脏局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）的发病率近年来有增高的趋势，已成为除肝血管瘤外第二常见的肝脏良性瘤样病变。肝脏局灶性结节性增生（FNH）的发病率约为3%～5%，常见于年轻女性，确切病因至今未明［1］。作为一种肝脏良性病变，FNH的病程缓慢，几乎无恶性转化的可能，破裂或出血率极低，无症状患者只需定期复查，当需要手术干预时，应严格掌握手术适应证。该病缺乏典型的临床表现，在影像学方面，典型性FNH的影像学有中央瘢痕等特征表现，而非典型性FNH不易与肝脏其他良、恶性病变鉴别，尤其容易与纤维板层型肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝细胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）相混淆。为了提高FNH的诊断准确率，以便选择科学合理的治疗方法，减少不必要的手术创伤，需加强临床医生对FNH的总体认识。本文旨在回顾国内外FNH的相关文献，对FNH的病因、临床表现、影像学表现及治疗等方面进行综述。

1 病因

肝脏局灶性结节性增生是正常或近似正常的肝细胞增殖形成的结节，雌激素、类固醇、1型糖尿病等因素都可刺激结节的增生［2］。一些研究也表明，FNH多见于女性，可能与口服避孕药及类固醇类激素有关［3，4］，但这尚存在争议。有的学者认为FNH的发生可能与炎症、创伤或血管畸形等因素有关，主要是由于肝血窦血供的动脉化，或肝脏局部血流量增大而导致肝细胞结节性增生［5］，Fukahori等学者的研究表明，在肝脏局灶性结节增生的过程中，动脉血从异常的动脉经毛细血管流入邻近纤维隔的血窦，血窦中的血液直接或通过结节周边血窦间接又引流到肝静脉，最终引起的血管异常增生和动脉血流局部增加导致肝细胞和胆管细胞的生长紊乱，而雌激素可能只对FNH的大小有一定的影响［6-8］。近年来，一系列研究也表明，FNH是一种多克隆性肿瘤样病变，肝细胞角蛋白（k）7阳性以及肝细胞和胆管细胞的衰老可能加快肝纤维化和炎性增生的过程，最终导致FNH的形成，其中，肝细胞和胆管细胞的衰老是主要的致病作用［9］。研究人员通过HUMARA（多态性X染色体连锁雄激素受体基因的甲基化模式）分析FNH后发现，FNH是一种克隆性增殖性疾病［10］。Lendvai等人的研究表明，FNH中miR-34a和miR-224表达水平升高，而miR-17-5p、miR-18a、miR-195和miR-210的表达水平降低。其中miR-34a主要在肝脏纤维化过程中起作用，miR-224可能有助于肝损伤期间的纤维化增殖，而降低的miR-17-5p、miR18a、miR-195和miR-210这些miRNAs与抑制细胞增殖和抑制细胞周期进程有关。这表明这些miRNAs的表达变化可能和肝脏细胞的良性或恶性增殖过程有关。miR-18a、miR-195和miR-210的表达降低可能有助于进一步将FNH与肝细胞癌等其他肝脏病变区分开来［11］。这些基因的改变有助于我们对FNH的发病机制有进一步的了解。

2 临床表现

FNH通常是单发的、边界清楚的、无包膜的肿块，病灶直径大多为4～8 cm，只有3%的病例直径大于10 cm，但也可能发生多发性局灶性结节增生，Finley等人的研究表明，约70%的FNH患者病灶为单发的局灶性结节增生；30%的患者有2～5个病灶，大于5个病灶的多发性病变非常罕见的［12，13］。绝大多数FNH病灶拥有中央纤维疤痕结构，其中包括异常增生的动脉血管。在组织学上，FNH由排列在结节中的良性肝细胞组成，这些结节通常部分被源自中央疤痕的纤维隔膜所包围。在纤维隔膜中可以观察到不同程度的导管增殖和炎症细胞。大多数FNH患者并无明显的临床症状，只有当病灶体积过大时，可能表现为可触及的腹部肿块，当病变直径超过5 cm或靠近肝脏被膜时，更可能出现上腹部疼痛或不适等症状。有研究表明，约24%的FHN患者可出现上腹部疼痛或不适的症状，20%的患者有恶心、呕吐、腹部不适等非特异性症状［14］。而严重的并发症，例如急性出血和病灶破裂很少见。有报道称，FNH患者由于血流动力学紊乱，引起闭塞性门静脉病变或门静脉海绵状血管瘤，诱发门静脉高压，最终导致患者肝功能衰竭［15］。尚未有FNH恶变的报道。80%的FNH病变位于肝实质内，这也是FNH的典型形式，除了典型的形式外，还有几种非典型的FNH形式，例如无中央疤痕型、有梗型等。无中央疤痕的FNH是最常见的；多见于小于3 cm的病灶。也有极少数FNH表现为外生性，这种FNH被称为有梗型，它们代表了最罕见的非典型形式，有梗型FNH仅占3%。当有梗型FNH病灶直径足够大时，会比肝实质内的FNH更易出现上腹痛或不适等症状，急性出血或病灶破裂的严重并发症也更易发生，因为周围血管或胆道更可能受到压迫［16］。FNH患者一般不合并有脂肪性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝硬化等肝脏基础性病变，但FNH易发生于有潜在血管性肝病的患者中，例如Budd-Chiari综合征、闭塞性门静脉病和先天性疾病，包括遗传性出血性毛细血管扩张症、门静脉发育不全等患者［17］。

3 辅助检查

辅助检查是帮助临床医生确诊FNH的重要手段，FNH患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）、总胆固醇（TC）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）等实验室指标可能正常或轻微升高，除非FNH病灶大到足以引起胆道压迫，可能使上述实验室指标明显升高。甲胎蛋白（AFP）等肿瘤指标一般也正常，这进一步支持与局灶性结节增生相关的良性临床过程。在一项前瞻性研究中，发现约3.1%的FNH患者血清AFP升高，但确切的水平尚未报道［18］。

在影像学方面，FNH在各种图像上主要有血管增生，炎症细胞浸润等表现［19］，典型性FNH存在中央的星状纤维瘢痕，而非典型性FNH影像学表现变化多端。①在多普勒超声中，FNH的特征性表现为“辐轮”状动脉征，即一个大的中央病变供血动脉，具有辐条轮状离心血流，从中心向周边辐射的轮辐状外观，病灶内明确可见多个边界不清的血管增生信号。②超声造影（CEUS）已被用作快速诊断FNH的另一种方法，相比普通超声，CEUS可以通过造影剂在动脉期、静脉期实时描绘FNH病灶变化，这种变化遵循离心或“由内而外”的增强模式，显示出类似于CT和MRI的特征性增强模式，但具有实时可视化和随时调整清晰度的动态优势［20］。③在CT方面，典型性FNH在增强CT上表现为：动脉期病灶实质部分明显均匀强化，而在门脉期和延迟期呈等密度或低密度，中央的星状纤维瘢痕组织，动脉期不强化，但随着增强时间的延长，纤维瘢痕组织的低密度区逐渐强化而呈等密度或高密度，该征象为典型性FNH的特征性CT表现。非典型性FHN在增强CT上可有无中央瘢痕、中央瘢痕不强化、密度不均匀、钙化等非特异性表现［21，22］。④在MRI方面，对于识别FNH具有较高的诊断准确性，FNH通常在MRI上显示均匀的信号强度，T1加权图像上病变为等信号至低信号，在T2加权图像上，病变为轻微高信号至等信号，中央纤维瘢痕在T1加权图像上呈低信号，但在T2加权图像上信号模式多变，大多数为高信号［13，23］。⑤增强MRI：肝脏特异性MRI造影剂越来越多地用于临床实践，目前可用的主要是钆二甲胺和钆塞酸二钠。注射后，这些药物在循环系统中循环并扩散到肝脏实质中，从而获得动脉相和门静脉相，为FNH的无创性诊断提供了进一步的信息。在钆塞酸二钠增强MRI（EOBMRI）的动脉期，病灶内可观察到非均匀高信号的中央星状瘢痕和病灶实质图像，病灶实质在门静脉晚期变为等信号，在延迟期图像上保持等信号。中央星状瘢痕在门静脉晚期和延迟期出现明显强化，从而提高了诊断的准确性［24］。

随着影像学技术的不断发展，通过临床和影像学的表现，在大多数情况下可以对FNH进行精确诊断。然而，非典型性FNH病变可能需要不止一种成像方式来诊断。只有在少数情况下，对于通过影像学检查难以确诊的FNH，可能需要经皮穿刺活检协助诊断，但穿刺活检的准确率仍需提高，研究表明，相比手术后的病理诊断，FNH穿刺活检的诊断准确率约为74.3%［25］，但随着病理诊断技术的发展，准确率正在不断提升。例如，Cheng等人为提升穿刺活检的准确性，开发了一种肝细胞结节人工智能模型来提升FNH穿刺活检的准确率［26］。

4 鉴别诊断

在临床实践中，FNH需和其他肝脏病变相鉴别，例如肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）、肝血管瘤（HH）和肝细胞腺瘤（HCA）等。大多数肝脏疾病通过临床表现和影像学即可与FNH明确鉴别，也有部分疾病与FNH在影像学方面表现相似，难以区分，有时需借助病理结果才能鉴别。

首先，在FNH与HCC的鉴别时需要注意几点：①FNH和HCC的自然病程往往不同，FNH病灶大小通常缓慢增加、稳定甚至减小，而HCC通常显示病变大小逐渐增加。②与HCC患者相比，FNH患者的年龄明显年轻，女性占优势，而HCC患者中，有更多的乙型肝炎病毒感染者与较高的甲胎蛋白（AFP）水平。③在平扫CT和常规MRI上很难区分FNH和HCC，使用增强CT或增强MRI可以提供更多的诊断线索。例如，在钆塞酸二钠增强MRI中FNH通常在门静脉期显示等信号或高信号，但HCC通常显示低信号。④中央纤维瘢痕不只是FNH的特异表现，疤痕样特征也可以在纤维板层型HCC或扇型HCC中观察到［27］。

另一方面，非典型性FNH与肝细胞腺瘤（HCA）的鉴别也值得我们注意：①HCA发生破裂或自发性出血的风险明显高于FNH，且不同于FNH，HCA有向肝细胞癌转变的恶性转化可能。②雌激素是HCA发育的主要因素，雌激素水平或口服避孕药和HCA的发生率之间呈正相关性，而雌激素水平或口服避孕药在FNH的发病机制中没有直接作用［28］。在影像学方面，肝细胞腺瘤（HCA）通常表现为由脂肪、出血或坏死组织组成的异质肿块，可能具有模拟FNH中央纤维瘢痕的坏死或陈旧出血的中心区域。大多数HCA通过影像学就可以与FNH区分开来，Park等人的研究表明［29］，可通过对比两者在钆塞酸二钠增强MRI中病灶实质的T1或T2信号强度差异，和中央瘢痕的信号强度差异来鉴别，这种信号强度差异在FNH中更常见，且差异值更大。

5 治疗

在临床中，大多数FNH患者无症状且病变保持稳定，病变破裂、出血或恶变的风险极低，保守治疗是无症状FNH患者的首选治疗方式。然而，对于有症状的患者、病灶短期内明显增大的患者和诊断不确定的患者，应考虑手术治疗［30］。手术适应证需要严格掌握，手术指征可大致归纳为：①有上腹痛等症状，或伴有病灶周围血管、胆道压迫的患者；②病情进展迅速（病灶短时间内增大＞3～4 cm，或每年增加＞0.5 cm）；③经影像学检查或穿刺活检仍不能明确诊断的FNH；④合并有其他上腹部疾病的患者（如胆囊结石）；⑤有恶性肿瘤病史的患者。当出现以上情况时，需手术干预，具体术式包括肝叶或肝段切除、不规则肝切除、瘤体摘除术等［31，32，33］。总的说来，外科手术切除病灶对患者创伤大，对于一种良性病变需要权衡利弊，选择最适合患者的治疗方式。对于有严重器质性病变不能耐受手术，或者需长期口服避孕药或类固醇药物治疗其他疾病不能停药的患者，可选择射频消融或肝动脉栓塞等介入治疗，具有控制病灶增长甚至根治的效果［34］。此外，对于单发体积巨大的病灶（＞10 cm）或多发病灶的FNH，介入联合手术的综合治疗方法是最有价值的治疗选择。Wilhelm等人的研究表明，对于巨大FNH采用外科手术治疗联合肝动脉栓塞介入治疗的效果显著，对于病灶直径＞10 cm的FNH，在实施外科手术治疗前行肝动脉栓塞治疗，可使术中出血显著减少，手术时间明显缩短［35］。随着近年来腹腔镜肝切除术的发展，对于FNH这类良性病变，术后恢复快、住院时间短、并发症发生率更低的腹腔镜手术方式应作为外科手术治疗FNH的首选［36］。对于病灶位于特殊部位，不能进行常规肝切除的患者，吲哚菁绿（ICG）荧光成像技术能有效保证手术切除范围和病灶的完全性切除。实验表明，FNH中的肝细胞容易吸收ICG但难以排泄，而周围的正常肝细胞可以正常代谢ICG，因此FNH容易被ICG染色并用于术中监测。进行ICG荧光染色后手术切除病灶不仅能达到根治FNH的效果，而且能尽量多地保留正常肝组织，减少大面积肝切除引起的出血等并发症［37］。近年来，随着医疗技术的发展，机器人手术切除也成为手术方式之一，由于FNH中缺乏真正的肿瘤包膜，很难将肿瘤边界与肝实质中的正常肝组织区分开来。通过达芬奇机器人系统成像，定位肝脏中FNH的边界，在切除过程中实时引导和调整，既可以确保FNH病灶的完整切除，又能尽可能地保留正常的肝脏体积［38］。综上所述，对于FNH等良性肝脏病变来说，要严格掌握手术适应证，既要避免盲目手术，又要避免漏诊、误诊。

6 总结

FNH作为一种肝脏良性病变，病变一般进展缓慢，较为稳定，破裂出血、恶变的概率极低。典型性FNH的影像学表现，存在中央星形瘢痕、异常增生的血管等典型征象，非典型性FNH表现各异，需结合病史、实验室检查及综合多种影像学检查技术或穿刺活检加以诊断及鉴别。FNH在治疗上也应加以区别对待，合理选择治疗方法。总之，临床医生需重视对FNH的认识，熟悉其基本影像学特征，提高其诊断准确率，权衡利弊，选择最合适患者的治疗方式，最终达到对FNH更好的诊治。