肝脏原发性巨大恶性黑色素瘤1例

付建，匡远黎

恶性黑色素瘤多发生于皮肤、眼、外阴、呼吸道、消化道等部位，肝脏恶性黑色素瘤以转移性黑色素瘤多见，肝脏原发性恶性黑色素瘤极为罕见［1］，目前国内外相关文献均以个案报道为主。本文我们通过对我科收治的1例约11.0 cm×10.0 cm×9.0 cm巨大肝原发性恶性黑色素瘤患者的临床资料进行分析，试图通过我们的报道及对以往文献研究的回顾，旨在帮助了解肝恶性黑色素瘤患者的诊治方法，现报道如下。

1 临床资料

患者男，76岁，以“右上腹痛2月”为主诉入院。患者2月前无明显诱因出现右上腹胀痛不适，呈持续性，无放射痛，无恶心呕吐，无畏寒发热，无腹泻黑便，无皮肤巩膜黄染，平素自服“胃药”治疗后无明显缓解，为求进一步诊治来我院。专科查体：腹部平软，右上腹轻压痛，肝肋缘下5 cm，质硬，肝区叩痛。实验室检查：血常规、肝肾功、凝血功能无明显异常，肿瘤系列检查除铁蛋白411.59 ng/m其余如AFP、CEA、CA199等均正常。影像学检查：腹部一站式增强CT：①肝右叶可见巨大略低密度肿块大小约111 mm×89 mm，增强扫描持续强化，考虑肿瘤性病变。②右侧输尿管受压致右肾轻度积水。该患者胃肠镜、骨扫描、头及肺部CT均未发现异常肿瘤病变。初步诊断肝占位性病变：肝恶性肿瘤？其他？术前完善全息三维重建可完整切除肿瘤，于全麻下行肝右叶部分切除术+胆囊切除术，术中探查见肝S5段、S6段约11.0 cm×10.0 cm×9.0 cm大小肿块，单发，周围无子灶，边界清楚。标本：肝组织一块，12 cm×9 cm×10 cm，切面灰红实性质软，灶性似可见坏死，部分区域肝组织呈海绵状。术后病理回报：（肝右叶及部分肝组织）恶性肿瘤，结合免疫组化诊断为恶性黑色素瘤，灶性可见坏死，可见脉管内瘤栓形成，切缘未见癌组织。免疫组化示：CD56（-）、P53（野生型+）、CKH（-）、Melan-A（+）、S-100（+）、Syn（-）、CDX-2（-）、CK8/18（-）、Gly-3（-）、CK19（-）、CD38（-）、CD34（血管+）、SATB2（-）、HMB45（+）、TTF1（-）、Vimentin（+）、SALL4（-）、Villin（-）、D2-40（-）、CD45（-）、CD21（-）、CK7（-）、Ki67 60%。术后诊断为肝原发性恶性黑色素瘤。患者及家属拒绝放化疗，于术后12天出院，术后1月回院复查未发现肿瘤复发，一般情况良好。

图1 、2腹部CT肝右叶与右肾间隙内巨大略低密度肿块，与肝右叶无明显分界，大小约111×89 mm，其内密度不均，可见小结节样稍高密度影及片状密度减低区，平扫CT值49 HU，增强扫描动脉期CT值59 HU，延迟期CT值71 HU

图3 病理图大量含黑色素的肿瘤细胞，符合肝恶性黑色素瘤HE×40

图4 免疫组化肿瘤细胞强表达Melan-A IHC×40

2 讨论

2.1 病因及发病机制

恶性黑色素瘤为高度恶性肿瘤，好发于皮肤、呼吸道、消化道、眼等处，肝脏恶性黑色素瘤以转移性黑色素瘤多见，多由皮肤、直肠、眼部转移而来，多发于30岁以上成人［2］。肝原发性恶性黑色素瘤极为罕见，约占全部肝恶性黑色素瘤的10%～20%［3］。肝原发性恶性黑色素瘤病因尚不明确，一种理论认为黑色素细胞起源于胚胎时神经脊，神经脊细胞在胚胎发育中可到处迁徙，其衍生物可遍布外、中、内三个胚层［4］。神经脊的黑色素细胞受创伤、病毒、日光、免疫、刺激等因素影响发生恶变。还有部分学者认为黑色素细胞及其肿瘤属于弥散神经内分泌细胞系统（DNES）［5］，DNES同样可以分布于各组织系统中，所以包括肝脏在内的各种组织均有发生黑色素瘤的可能。恶性黑色素瘤恶性程度高，侵袭性强，早期主要以区域淋巴结转移为主，后期可经血行转移至肺、肝、骨等器官。有报道认为CXCL8（interleukin-8）能诱导细胞增殖和肿瘤细胞血管生成，在恶性黑色素瘤进展中发挥着关键性作用，还介导了恶性黑色素瘤细胞的浸润及转移过程［6］。

2.2 临床表现

肝脏原发性恶性黑色素瘤临床表现缺乏特异性，极易造成误诊［7］。与肝脏其他恶性肿瘤较小者并无明显特异性症状或体征，待肿瘤较大时可出现肝区的胀痛不适、肝区叩痛、腹部包块、消瘦、肝功异常、肿瘤压迫症状等。肝恶性黑色素瘤多发生于肝右叶［8］，查体可于右肋下触及肿块。本病例以右上腹胀痛为主要表现入院，未有其他不适症状。

2.3 诊断

肝原发性恶性黑色素瘤的诊断较为困难，常规化验结果及AFP、CA199等肿瘤标志物并无特异性，其诊断主要依靠：①病理形态学及免疫组化：病理结果为诊断恶性黑色素瘤金标准，恶性黑色素瘤病理组织学一般呈大小不一的细胞，细胞单一，常可见核仁及黑色素沉积。免疫表型可有Melan-A、S-100、HMB45、Vimentin等标记物（+），而不表达上皮（CKpan、EMA）、（CD45、CD20、CD79a）等淋巴造血系统标志物。电镜可见肿瘤细胞内致密的黑色素颗粒。②影像学特征：肝原发性恶性黑色素瘤超声及CT检查主要表现为肝大，肝内占位性病变，但缺乏特异性无法与其他肝脏恶性肿瘤相鉴别，但张禹［5］等认为超声及CT有利于肝脏黑色素瘤原发性及转移性的鉴别，原发性恶性黑色素瘤病灶多为单发，发现时肿瘤较大或多发时至少有一个肿瘤是＞5 cm，而转移性恶性黑色素瘤病灶往往呈弥散多发；PET-CT对于肿瘤的早期诊断及鉴别诊断价值较高，但由于费用昂贵且大多数医院并未开展应用较为局限；MRI被认为是诊断恶性黑色素瘤的最佳的影像学检查方法［9］，由于黑色素瘤能分泌出一种较为稳定的游离根，其具有顺磁性，能使T1和T2弛豫时间缩短，T1加权呈高信号、T2加权呈低信号［10］。③排除自其他部位转移来可能：仔细的病史询问、体格检查及辅助检查排除其他部位恶性黑色素瘤，特别是排除皮肤黑色素病变及眼部的手术史。所以对于肝原发性恶性黑色素瘤的诊断笔者认为需要满足：符合病理表现及免疫表型+MRI等影像学检查（条件允许都应完善PET-CT以更好鉴别）+排除其他部位恶性黑色素瘤，特别是排除皮肤黑色素病变及眼部的手术史。本例病例排除皮肤黑色素病变及眼部的手术史，胃肠镜、骨扫描及头、肺、腹部CT排除其他部位病变，经病理形态学及免疫组化证实为肝原发性恶性黑色素瘤。

2.4 治疗及预后

肝恶性黑色素瘤仍以手术治疗为主［11］，对于单发未有肝内及远处转移者经术前评估后可行肝部分切除术，其手术方式与其他病理类型肝恶性肿瘤并无区别，目前首选腹腔镜微创手术，具有恢复快、切口美容、术后疼痛少等优点。对于较大的肿瘤（＞5 cm），多发、中央区或者在解剖上有肝大血管侵犯的肿瘤，需行开放性切除。常用的是右肋下切口入路，这样进入肝脏更加方便和安全，而且可以在中线向剑突或向左侧延伸扩大切口。通常通过剩余肝体积（future liver remnant，FLR）指导预期的切除耐受范围［12］。术后仍需合理应用放化疗、免疫治疗［13］及靶向治疗等综合治疗，上述措施对延长生命，提高生活质量具有重要意义。常用化疗药物有羟基脲（HU）、氮烯咪胺（DTIC）、氯亚硝脲（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）、左旋溶肉瘤素及顺铂（DDP）等。但黑色素瘤对放化疗敏感性并不强［14］。在肿瘤微环境中，因为PD-1/PD-L1通路异常活跃，引起体内负调控过强，自身肿瘤免疫效应减弱，从而肿瘤细胞获得免疫逃逸［15］。所以PD-1/PD-L1免疫抑制剂现已广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗，特别是在恶性黑色素瘤治疗中被广泛应用的伊匹单抗和派姆单抗，效果也较为满意。对于肝内多发转移、手术无法切除者可行肝动脉栓塞化疗，可提高肿瘤局部化疗药物浓度，配栓塞肿瘤供血动脉，延缓疾病进展［16］，合免疫治疗可提高疗效，延长生存期。靶向治疗往往作为肝恶性肿瘤的辅助治疗，对于失去手术机会或作为术后患者的辅助治疗，靶向治疗能起到很好的辅助作用，可以缓解肿瘤生长及症状，减少肿瘤对周围组织的压迫，改善预后效果还是不错的，常用药物如仑伐替尼、索拉菲尼、瑞戈菲尼等。本例患者经手术治疗后恢复良好于术后12天出院，遗憾的是该患者不同意进一步辅助治疗，并未完善术后综合治疗。

通过分析本例患者的病例资料及复习相关文献我们认为：原发性恶性黑色素瘤临床表现缺乏特异性，术前诊断困难，主要依靠病理确诊，MRI具有一定的特异性，对该病的诊断有很大的价值，治疗上以手术治疗为主，术后合理应用放化疗、免疫治疗及靶向治疗的综合治疗方案，对延长生命，提高生活质量具有重要意义。对于疑似病例首先应排除是否有其他部位恶性黑色素瘤，积极寻找病因，完善相关实验室检查及MRI等影像学检查。能够手术切除者积极手术切除，术后加以放化疗、免疫治疗及靶向治疗的综合治疗方案。肝恶性黑色素瘤的确罕见，要做到早发现、早诊断、早治疗才能延长患者生存周期，提高患者生存质量。