挥发油在中药口服制剂中应用的研究进展

王 琪， 郑 晓， 吴 飞,， 王荣荣， 林 晓*， 冯 怡

(1.上海中医药大学中药学院，上海 201203；2.上海中医药大学中药现代制剂技术教育部工程研究中心，上海 201203；3.泰州医药高新技术产业园，江苏 泰州 225300)

挥发油主要成分包括醇类、萜类、酯类等挥发性小分子化合物，常见提取方法有水蒸气蒸馏法、超临界流体萃取等。由于挥发油具有成分复杂、质量不稳定、气味刺激强烈等特点，在前处理、提取、成型等中药制剂生产过程中，常对其进行适当的制剂工艺处理，以期在提高制剂稳定性的同时增加患者临床依从性[1-2]。

环糊精包合、固化吸附、现代制剂新技术等均广泛应用于含挥发油制剂的处理过程中，其中环糊精包合可增加挥发油稳定性，掩盖其不良气味，在中药固体和液体制剂中均有广泛应用[3]；固化吸附中吸收剂、多孔材料能将挥发油进行包封[4]；现代制剂新技术(如微囊化、微乳化)和新型载药系统(如脂质体、纳米粒等)[5]可实现挥发油靶向性和长释、缓释等给药特点，从而为进一步扩大该成分应用奠定了基础。本文将从制剂工艺和评价表征的角度出发，对挥发油在中药口服制剂中应用的研究进展进行综述。

1 制剂工艺

1.1 药材炮制技术 在制剂前处理过程中基于减毒增效的目的，中药挥发油常与炮制技术相结合。例如，芫花挥发油易引起呕吐、剧烈腹泻等副作用，刘金敏等[6]对其进行醋制后，可明显降低其刺激性成分含量和毒性作用。

然而，炮制过程中常伴随挥发油活性成分含量降低等问题。孙戡平等[7]利用气质联用技术对白术芍药散炮制前后的挥发油含量进行研究，发现白术、白芍、陈皮等药材炮制后即可减轻不良反应，但部分挥发性成分(如苍术酮)在炮制过程中则受到较严重的损失。杨宋一莎等[8]考察了当归挥发油在醋制过程中的影响因素，发现醋用量、炒制温度、时间对炮制品质量的影响较大，如炮制工艺不当则易造成当归挥发性成分的严重损失，进而影响其药效的正常发挥。祝婧等[9]研究了升麻、蜜麸升麻、蜜糠升麻、蜜升麻中挥发性成分种类及含量变化，考察了不同炮制方法对升麻挥发性成分的影响，为进一步筛选和规范中药挥发油炮制技术奠定了试验基础。

药材炮制技术的应用，明显改善了中药挥发油刺激性强、毒副作用较大等问题。但在中药饮片的炮制过程中，必须对挥发油的组成及含量进行严格把控，从而尽可能避免炮制后其所含成分改变等问题。

1.2 环糊精包合技术 环糊精包合技术可有效改善挥发油制剂中间体所含挥发性成分易挥发、不稳定及水溶性差等问题，常见的环糊精有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精等，其中β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精常用于药物制剂。有研究表明，除了分子的空间构型因素外，环糊精的空腔适用于分子量100～400 Da范围内化合物的包合[10]，而中药挥发油中的活性成分多为半萜、单萜、倍半萜等，尤其适用于环糊精包合。

在固化的同时，由于挥发油的一些不稳定基团被包合在环糊精的空腔内，挥发油的稳定性得到了显著提高，同时由于形成的包合物刺激性气味降低，会带来口感的提升。α-环糊精、γ-环糊精比较，β-环糊精是最实用的挥发油包合材料之一[11]，于竞新等[12]以其对连翘、防风、辛夷混合挥发油进行了包合研究，进而使得液体药物粉末化，在增强了挥发油水溶性的基础，掩盖了药物的刺激性气味，为相关制剂的进一步开发提供了基础。

针对β-环糊精水溶性较差的缺点，将其进行亲水性基团结构修饰，得到了多种环糊精衍生物，使挥发油包合物在液体制剂中的应用得到了开发。王红芳等[13]以羟丙基-β-环糊精对桂枝、白术混合挥发油进行包合，可掩盖其不良气味，为葶苈生脉方的开发奠定了基础。Kfoury等[14]采用总有机碳法比较磺基丁基-β-环糊精与羟丙基-β-环糊精对龙蒿、柑桔、白千层、迷迭香挥发油等的包封效果，发现前者对挥发性成分的保留作用更强，并能达到药物缓释的效果。

环糊精包合技术在药物制剂的应用过程中，除了常用的包合物制备方法(如共研磨、共沉淀、超声法、喷雾、冷冻干燥技术等)外，内切式匀浆法、微波辅助法等新手段也为其制备提供了新思路。敖利等[15]利用旋转蒸发器制备了川芎挥发油羟丙基-β-环糊精包合物，在简化工艺的同时还能降低转移过程中包合物的损失。贺成等[16]发现，以内切式匀浆法制备薄荷挥发油包合物能有效减少物料损失，并显著缩短包合时间。王鸿森等[17]采用高压均质法制备了白术挥发油β-环糊精包合物，与传统的制备工艺相比，可进一步增强包合物稳定性，并符合工业化生产的要求。Rodríguez-López等[18]在制备百里香酚、香芹酚、芳樟醇的羟丙基-β-环糊精包合物时，比较了超声法、微波辅助法，发现前者效果更优。

利用环糊精对挥发油进行包合时，能有效提高其稳定性和生物利用度，具有简便易行、安全性高等特点，但也存在辅料用量大、易受分子结构影响等问题。另外，挥发油中的醇类、醛类等成分更易于被环糊精包合，导致包合前后挥发油化学组分存在差异，进而可能影响药效。

环糊精包合技术在其他制剂中的应用见表1。

表1 环糊精包合技术在其他制剂中的应用

1.3 固化吸附技术 当片剂、丸剂、颗粒剂等中药固体制剂中含有挥发油成分时，往往会使用固化吸附技术，常见的吸收剂包括氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、磷酸氢钙、交联聚维酮、微晶纤维素、可溶性淀粉和糊精等。该制剂工艺简单、便捷，易于实现中药挥发油等液体物料的固化，并能明显降低挥发油在固体制剂存储、制剂等过程中对温湿度条件的敏感度。

固化吸附技术首先可以提高挥发油的稳定性。Ghrab等[30]以坡缕石(水合硅酸镁矿物)制备了挥发油固化粉末，发现固化后挥发油中萜类化合物的稳定性显著提升。贾富霞等[31]探究了在制备β-环糊精包合莪术油的过程中加入吸收剂的影响，发现可溶性淀粉或糊精能提高挥发油包合物的含油量及稳定性，在一定程度上能够弥补环糊精包合技术存在的包封率低等缺陷。

在提高稳定性的同时，固化吸附还可以改善物料的制剂性能。路军等[32]采用轻质氧化镁、微粉硅胶、磷酸氢钙等分别对薄荷油、连翘、荆芥挥发油进行吸附，通过改进挥发油的吸附工艺，改善了维C银翘片在制剂过程中颗粒流动性差、易断片裂片等问题。

与一般吸收剂相比，多孔材料具有比表面积和孔隙率大、密度低和吸附效率高等优点，常见的有介孔二氧化硅、氧化石墨烯、介孔碳、羟基磷灰石、多孔淀粉等，能显著提高药物的生物利用度和分散均匀度。Predoi等[33]利用羟基磷灰石对薰衣草、罗勒挥发油分别进行固化吸附研究，发现羟基磷灰石对薰衣草挥发油的吸附效果更好。Jin等[34]以介孔二氧化硅制备胡椒挥发油固化粉末，避免了挥发油成分易损失、不稳定等缺陷。严红梅等[35-36]分别采用介孔碳、氧化石墨烯制备了丁香油、莪术油固化粉末，在固化挥发油的同时增加了药物的稳定性、溶解性、口服生物利用度。

利用吸收剂和多孔材料等载体实现挥发油的固化，具有制备工艺简单、方便、成本低廉、便于制剂成型加工的特点，但由于不同厂家及批次的市售固化粉末有差异，容易导致载药后的粉体学性质差异性大，同时多种固化材料目前未被列入药用辅料，安全性尚需评估，这也成为限制该技术应用的重要因素。

1.4 新技术 针对中药挥发油的口服利用度差、胃肠道刺激等特点，现代制剂新技术在提高挥发油稳定性的同时，为进一步实现中药挥发油制剂在体内的靶向性、缓控释作用等奠定了基础。

将挥发油进行微乳化、微囊化或微球化处理后，可有效掩盖药物的不良气味，有利于制剂成型，降低胃黏膜刺激性并能防止药物失活。Perez-Roman等[37]对丁香烯、芳樟醇等挥发油成分进行微乳化，可有效提高其稳定性、溶解度、口服生物利用度。de Araújo等[38]利用麦芽糊精和明胶制备了甜橙挥发油微球，避免了挥发油中总酚的损失。Biswal 等[39]利用双乳化技术合成了百里酚挥发油微球，其药物释放速率随微粒孔密度的增加而加快，从而实现了百里酚在水中释放的可控性。

以纳术技术为核心的新型载药系统(如脂质体、纳米粒等)对中药挥发油进行制剂处理，还可实现药物的靶向、缓控释给药。Wu等[40]制备了月桂挥发油脂质体，增强了其抗菌活性，并具有缓释效果。Yang等[41]利用超临界二氧化碳雾化技术制备了薄荷挥发油固体脂质微粒和纳米粒，在提高药物稳定性的同时，简化了生产工艺，并能有效减少有机溶剂的残留。Wan等[42]探究了不同乳化剂类型对丁香油纳米乳剂形成的影响，发现吐温80制得的纳米乳液对霉菌毒素的抑制活性明显优于其他乳化剂。

利用现代制剂新技术对中药挥发油进行制剂处理时，能有效降低挥发油的胃肠道刺激性和不良口感，通过缓控释及靶向性给药能进一步提高挥发油口服生物利用度，可能存在有机溶剂残留、易造成不良反应等问题。

1.5 矫味技术 中药挥发油一般都具有强烈的刺激性气味，除了芸香科等植物来源外，大部分气味不佳，会影响患者临床依从性。除了包合、吸附等制剂方法外，针对已成型的中药挥发油制剂，单独或合并使用适量矫味剂能起到较好的矫味作用[43]。常见的矫味剂辅料包括甜味剂、苦味阻滞剂、味蕾麻痹剂、香精等，能明显降低中药制剂的苦味、涩味等不良口感，对挥发油的不良气味、口腔和喉咙刺激也有一定程度的抑制效果。

张丽珍等[44]在β-环糊精包合陈皮、肉桂等挥发油的基础上，以甜度、刺激性等为口感评价指标，考察了甜菊苷、甜菊素、甜蜜素、阿斯巴甜、蔗糖等甜味剂用量对四味清口含片的口感影响，可降低处方中药物对口腔黏膜的刺激性及苦味口感。姜国志等[45]对乳香挥发油进行β-环糊精包合后，以乳香味、苦味、甜味、总体口感为评价指标，发现在处方中添加1.5%三氯蔗糖、1%L-苹果酸能有效改善舒筋通络颗粒的口感，进而提高患者临床依从性。

2 评价表征

对挥发油进行上述制剂工艺处理后，其理化参数会发生变化，故其制剂参数表征常分为物性参数表征、化学成分测定两大类。另外，从疗效和依从性的角度来看，药效评价和感官评价也是常用的表征技术。

2.1 物性参数表征 X射线衍射、红外和拉曼光谱、核磁共振波谱、热重分析、质谱、扫描电镜、透射电镜等设备常用于环糊精包合挥发油的物性表征。Badea等[46]采用傅里叶变换红外光谱和扫描电镜对薄荷挥发油羟基磷灰石固化粉末的分子光谱特征和形态进行了表征，发现挥发油固化粉末的纳米尺寸及椭球形状与吸附前均保持一致。Predoi等[47]以动态光散射、扫描电镜、X射线衍射等技术结合流体学直径的测定，对薰衣草挥发油固化粉末的颗粒形态、大小等物性特征进行了系统研究。田娟娟等[48]利用同步热分析、粉末X射线衍射和扫描电镜等技术，结合对柴翘挥发油固化粉末的粉体学性质考察，对挥发油固化吸附的机制及效果进行了相关研究，发现该吸附过程为物理吸附，而热重分析结果表明挥发油的损失显著降低。

Kujur等[49]采用粒度分析仪和扫描电镜法对白花蛇舌草挥发油微囊进行研究，发现呈均匀球形的微囊为挥发油的释放提供了更宽的表面积，进而增强了药物的稳定性及抗菌活性。da Costa等[50]采用共聚焦激光扫描显微镜、傅里叶变换红外光谱法对不同囊材制备下的牛至挥发油微囊进行了物性表征，发现明胶或蔗糖能显著提高牛至挥发油的生物活性，而菊粉和多孔淀粉的制剂稳定性则更高。

物性参数表征在其他制剂中的应用见表2。

表2 物性参数表征在其他制剂中的应用

2.2 化学成分测定 由于挥发油是混合物，所以从化学角度来看制剂工艺处理前后其稳定性、有效成分含量、溶解度等参数均可能发生改变。通过高效液相法、气相色谱法等分析手段对包络物或中药制剂中挥发油相对含量进行测定时，能直接或间接反映制备前后的成分含量变化，进而用于挥发油相关制剂工艺的筛选和评价。

对环糊精包合物的有效成分进行定量分析时，常涉及挥发油包封率和溶出度的计算，容易受到环糊精分子结构、挥发油种类和浓度、干燥和萃取等制剂工艺参数的影响[54]。da Rocha Neto等[55]通过顶空气相色谱法测定了玫瑰草和八角茴香挥发油β-环糊精包合物中有效成分含量，并对不同制剂工艺下挥发油包封率进行研究。为探究制剂工艺对挥发油有效成分溶出的影响，赵红红[56]以桨法对白术挥发油环糊精包合物在蒸馏水中的体外溶出度进行了研究，发现包封后挥发油的溶解延迟现象得到了明显的改善。Xiao等[57]以气相色谱-质谱法进行定量分析，对不同温度、湿度影响微囊中玫瑰挥发油活性成分释放的特点进行了探究，发现其释放过程遵循扩散限制释放、零级、一级释放动力学的组合机制，而且不同温湿度下释放模型不同，并且随着温湿度升高，挥发油释放速率明显加快。

挥发油固化吸附效果一般需要考察吸附量和吸附速率，汤润曲等[58]结合高效液相色谱法和粉体学特征参数对磷酸氢钙吸附机制和影响因素进行了研究，发现磷酸氢钙对丹皮酚的吸附速率会逐渐减慢并最终达到吸附平衡，而挥发油的初始质量浓度则会影响磷酸氢钙的累积吸附量。

新型载药系统中挥发油靶向、控释和缓释作用等药效的发挥常与包封率直接相关，钟芮娜等[59]在透射电镜扫描法、粒度分析法等物性表征的基础上，以高效液相色谱法对石菖蒲挥发油自纳米乳进行了含量测定和成分分析。Garzoli等[60]结合顶空-气相色谱/质谱法对薰衣草挥发油纳米乳进行了化学表征，发现配制成纳米乳剂后，薰衣草挥发油中的有效成分含量基本不变。

2.3 药效评价 在进行挥发油定性、定量测定的基础上，为了避免环糊精包合、固化吸附等制剂技术影响挥发油药效的正常发挥，对挥发油包合物及制剂进行体内外药效试验评价，可进一步筛选或验证最佳的制剂工艺参数。

Andrade等[61]以最低抑菌浓度为评价指标对马蹄莲挥发油包合物的抗菌性能进行探究，发现β-环糊精包合能减少活性成分的损失，进而提高发油抗葡萄球菌的活性。钟芮娜等[62]通过检查大鼠血清超氧化物歧化酶、丙二醛、肌酸激酶水平、心肌组织切片HE染色等药效学试验，探究了石菖蒲挥发油自纳米乳滴丸对大鼠急性心肌缺血模型的治疗效果，发现采用固体分散技术制备时，在实现挥发油固化的同时可提高其稳定性和溶出效率，并能有效发挥其对大鼠急性心肌缺血损伤的保护作用。

2.4 感官评价 在挥发油的制剂生产过程中，常采用以电子舌、电子鼻等为代表的感官评价系统，对含挥发油的药材或制剂中间体从外观、气味、口感等角度进行测定，并对挥发油处理前后的制剂效果加以验证，从而达到提升中药挥发油制剂质量、改善患者临床依从性的目的。赵丽莹[63]在考察进样量、样品粒径、孵化温度、时间等影响因素的基础上，采用电子鼻技术对生、燀、炒制后不同走油程度的苦杏仁样品进行测定，基于主成分和判别因子分析构建了判别模型，为制剂前处理过程中优选富含挥发油类药材的品质奠定了基础。Zhang等[64]采用电子鼻评估了羟丙基-β-环糊精包封前后八角茴香挥发油的稳定性，发现环糊精包封后显著降低了其刺激性气味，在便于制剂的同时能有效提高患者临床依从性。

3 讨论

随着挥发油在抗癌、抗菌等方面药理活性的确证，以及在调节中枢神经、心脑血管系统功能等方面潜力的发现[65-66]，该成分在中药复方制剂中越来越受到重视，然而其成分复杂、不稳定等特点限制了进一步应用。环糊精包合、固化吸附、新型载药系统等制剂技术应用能有效避免挥发油稳定性差、刺激性强等缺陷，对于实现该成分的临床价值具有重要意义，经上述方法处理后，其所含成分的损失率明显降低，但随着温度、相对湿度的持续升高，其挥发性逐渐增强，包合材料也会出现溶解，而强光照射会明显加剧其挥发、分解等过程。因此，挥发油在经过制剂处理后，仍要尽可能避免高温、高湿、强光照射对其造成的不良影响。

在儿童制剂中，挥发油的刺激性口感会严重影响服药依从性。环糊精包合是该类制剂中最常见、安全有效的挥发油制剂技术，结合矫味剂等辅料后能显著改善挥发油麻舌感和喉咙刺激性，进而提高含挥发油中药制剂的稳定性及口感，从而改善临床依从性。

环糊精包合、固化吸附等技术可为挥发油在片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体口服制剂中的应用提供可行性；在口服液、糖浆剂等液体制剂中，上述方法能掩盖不良气味，增加药物溶解度，提高药物稳定性。值得注意的是，制剂处理过程中环糊精、矫味剂等辅料的添加可能会导致液体制剂中出现沉淀、澄明度变化等问题；在包合挥发油类成分后，由于环糊精分子内或分子间存在自组装效应，随着β-环糊精质量分数升高其团聚效应会进一步增强，进而形成沉淀微粒，或引起制剂中其他成分的析出[67]。因此，在保证挥发油包合效果的前提下，应尽可能降低β-环糊精用量。