霍奇金淋巴瘤的治疗及BV、PD-1及CAR-T等新型方式对霍奇金淋巴瘤治疗的影响

常子维,谈 捷,李秋红,唐海龙,张友山

霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma,HL）是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，在发达国家，该疾病呈双峰分布，患者主要在20～30 岁的青年人和55 岁以上的老人发病。在我国，发病中位年龄为30岁[1]，占淋巴瘤的8.25%[2]。由于HL 独特的免疫表型为肿瘤细胞表达CD30，这使得靶向治疗成为可能。随着近年来免疫检查点的发现，使得HL的治疗不但可以选用传统化疗药物对抗肿瘤细胞，也可以使用新的拮抗免疫检查点的药物来恢复或增强人体自身T 细胞功能，利用自身免疫来对抗肿瘤细胞，从而减少传统放化疗的不良反应。扩大药物治疗使用范围，使得以往不适于大剂量化疗的老人、儿童或者身体虚弱者也能得到及时有效的治疗。

1 预后分层及分期

准确评估HL 患者的疾病阶段，建立患者复发风险高低的预后模型，运用正电子发射断层扫描，对患者选择合适的治疗方案及在治疗中根据数据变化对治疗方案不断进行优化。

早期HL 的预后因素包括大的纵隔肿块、升高的血沉、累及多个淋巴结、淋巴结外累及、年龄大于50 岁、或有大量脾疾病[3]。晚期患者有评分系统确定了7 个变量(年龄≥45 岁、是否存在IV 期疾病、男性、白细胞计数15 000 个/μL、淋巴细胞计数＜600/μL、白蛋白＜4.0 g/dL、血红蛋白＜10.5 g/dL)。多变量分析中预测患者结局，发现有5 个或5 个以上因素的患者5 年无进展生存率为42%，而无阴性预后因素的患者5年无进展生存率为84%[4]。

HL患者的分期系统是基于受累淋巴结位于横膈一侧或两侧、受累部位的数量、受累部位是否庞大、是否有相邻结外受累或播散性结外疾病、是否有典型的全身症状(B 型症状)。决定HL 患者最初选择治疗的主要因素是疾病的组织学(典型的HL或结节性淋巴细胞为主型)、疾病的解剖阶段、预后、体症和淋巴结肿大的体积及位置。电子发射计算机断层扫描（PET-CT）已成为HL 患者分期的重要工具,因此，预防复发风险最有效的方法是根据患者的预后分期来优化治疗，防止部分患者治疗不足或过度治疗[5]。在治疗过程中，根据PET-CT结果决定是否按计划完成治疗，或优化改变方案。PETCT 在治疗早期(2 个周期后)能够很好预测HL 患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，比分期、结外病变或其他预后因素更加有效[6]。

2 治疗

早期患者通常采用联合化疗，随后进行相关区域放射治疗，晚期疾病患者接受较长疗程的化疗，通常不进行放疗。然而，包括BV 和抗PD-1抗体在内的新药物现在正被纳入一线治疗，这些新的组合正在成为标准方案。大剂量化疗(high-dose chemotherapy,HDCT)后进行自体干细胞移植(auto stem cell transplantation,ASCT)是大多数初次治疗后复发患者的标准治疗方法。对于HDCT 联合ASCT 失败的患者，应考虑BV、PD-1 阻断、非清髓异体移植参与临床试验。

2.1 早期预后良好的CHL 早期诊断为HL 时，建议采用化疗和放疗联合治疗[7]。随机比较放疗和有无ABVD 化疗和单独接受ABVD 的患者发现，接受次全淋巴结放疗的患者OS 较低，而死于霍奇金淋巴瘤以外原因的病死率较高[8]，因此，对于预后良好的早期疾病，短时间化疗以控制隐蔽性病变结合单纯受累淋巴结的放射治疗（(involved field radiation therapy,IFRT）是目前的标准做法。文献报道，使用两个周期的ABVD，然后使用20 Gy受累部位放疗5年OS 为96.6%，10 年OS 94%[9]。在一些病例中，两个周期ABVD 后可进行PET/CT 检查，以指导进一步治疗。在2 个周期ABVD+20 Gy 受累区IFRT 后的10年随访中，继发性肿瘤的发病率提高了2.1%，是患者最常见的死亡原因(2%)[10]。对于中期霍奇金淋巴瘤患者，强烈建议4 个周期化疗和局部放疗相结合[11]。

在德国霍奇金研究小组的HD14 试验中，两周期升级的BEACOPP(博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡嗪、强的松)，其次是2 个周期的ABVD(2+2)，与4 个周期的ABVD 比较(5 年PFS 95.3% vs 89.3%;5 年OS 97.2% vs 96.8%)，急性毒性相当(WHO III/IV 级:血小板减少21.9%，白细胞减少79%，感染7.3%)。因此，60 岁以下的患者2+2模式可以取得良好效果。如果患者有禁忌或拒绝升级BEACOPP，则可选择4个周期的ABVD治疗作为次佳选择[12]。

GHSG 的一项研究，对预后良好的早期HL 患者，随机选择了2 至4 个周期ABVD 化疗和20 至30 Gy IFRT，在治疗反应、PFS 和OS 方面，4 组之间没有差异。因此，ABVD 治疗2 个周期后20 Gy IFRT是目前预后良好的早期HL 的标准治疗方法[13]。然而，最佳化疗周期数和最佳化疗方案及辐射剂量和范围大小，还需要进一步研究。在一些存在很大的纵隔肿块或结外疾病的患者，也可以使用4 个周期的联合化疗和30 Gy的IFRT。

2.2 早期预后不良的CHL 一般认为，患有I 期和II期疾病的患者存在不良危险因素时，应采用化疗联合放疗治疗。在这些患者中，使用4 个周期的联合化疗和IFRT 被普遍认为是治疗的选择。一项临床试验对1 395 例I/IIA 期HL 患者进行了研究，患者被随机分配进行4 个周期ABVD 或基线剂量的BEACOPP(博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡嗪和泼尼松)，外加20 或30 Gy 的IFRT。使用20 Gy+ABVD 比使用30 Gy 更容易失败，在使用20～30 Gy 与BEACOPP 之间也可以看到类似的结果，所以，4 个周期的ABVD 加30 Gy 的IFRT 是这些患者的治疗标准[14]。随后的一项研究则强调加强化疗。在这项试验中，1 528 例早期预后不良患者接受ABVD 4 个周期，或两个周期的BEACOPP 加上两个周期的ABVD。所有的患者采用30 Gy IFRT。总体生存率没有差异，但毒性增加。在治疗相关病死率和继发性恶性肿瘤方面没有差异[15]。因此，后续的研究在维持疗效的同时需要针对降低药物潜在毒性的新型药物，包括BV 和PD-1 阻断抗体等[16-17]。同样，EORTC/ LYSA/FIL H10研究比较了以标准ABVD+INRT与患者采用单纯ABVD 的临床效果[18]。在这项研究中，PET 阳性患者被切换到两个周期的升级的BEACOPP+INRT，而PET 阴性患者接受ABVD+INRT(对照组)或只接受ABVD(实验组)。作者发现，在PET 阳性患者队列中，标准ABVD+INRT 与加强BEACOPP+INRT 相比，5 年OFS 从77.4%改善为90.6%。PET阴性预后良好的队列中，ABVD+INRT与ABVA 相比较比例5年OFS为99.0%vs 87.1%。因此，使用联合治疗对早期HL患者会产生良好的疾病控制。

2.3 晚期CHL 对于晚期患者，重点在于如何保证持久缓解，同时降低长期不良反应。ABVD 化疗目前仍然是应用最广泛的针对晚期HL 患者方案，指南推荐运用6～8 个周期的ABVD 方案。对于预后差的晚期HL 患者，高剂量化疗(HDCT)和自体干细胞移植(ASCT)是主要选择。但是有研究发现，在4个疗程的含阿霉素常规治疗方案后，晚期不良HL患者达到完全或部分缓解的效果良好，而早期强化HDCT 和ASCT 并未获益[19]。目前正在一线与化疗联合使用的用于晚期HL治疗的新药包括BV和PD-1 阻断抗体。在一项比较ABVD 和AVD 的随机III期临床试验显示，与AVD 化疗联合使用BV 耐受性良好，联合布伦妥昔单抗的药试已经完成[20]。AVD联合方案组的2 年OFS 为82.1%，而ABVD 组为77.2%。完全缓解率、总缓解率和PFS 也倾向于AVD 联合BV。但中性粒细胞减少、感染和周围神经病变在布伦妥昔单抗联合AVD 组更为常见。而ABVD 组肺毒性更常见。研究人员得出结论，BV+AVD 是晚期霍奇金淋巴瘤患者新的一线选择。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）于2018 年3 月21 日批准布伦妥昔单抗+AVD方案用于CD30阳性Ⅳ期HL成人患者的一线治疗。最近的临床试验在一线设置的新诊断未经治疗的HL 患者中也为AVD 添加了抗PD-1 抗体化疗(省略博莱霉素)。这些研究首先单独使用PD-1抗体2-3 个周期，随后给予增加AVD 化疗[21-22]，两项研究均显示了高的CR和良好的PFS，提示免疫检查点阻断和化疗的组合具有很好的前景。

2.4 复发或难治性患者的治疗 一线治疗后，大约10%～15%的早期HL 患者和15%～30%的晚期患者将转变为难治性淋巴瘤或复发。复发性疾病的临床危险因素包括晚期、淋巴结大小或结外疾病和年龄。此外,PET 阳性与复发风险增加有关，初步数据表明细胞游离DNA 可能是监测复发的重要标志物[23]。

尽管包括布伦妥昔单抗、尼鲁单抗和派姆单抗在内的新疗法已获批准，但对于不耐受的患者，高剂量化疗巩固和自体干细胞移植(ASCT)仍是大多数患者的标准治疗方法，但是并非所有患者都符合ASCT 的要求且从中受益[24]。与年轻的患者相比，接受ASCT 治疗的老年患者与治疗相关的病死率增加，PFS 通常较低。考虑到治疗相关的毒性和移植物抗宿主病的风险，异基因干细胞移植通常只针对ASCT 后再次复发患者。虽然部分患者可通过BV 和检查点抑制剂实现长期疾病控制，但部分接受新药物治疗的患者最终会复发。异基因干细胞移植成为这部分患者的选择，异基因干细胞移植的持久缓解率约为30%。BV 的I 期和II 期临床试验针对难治复发的HL 显示出显著的临床效果[25]，在总体反应率（ORR）为75%的复发或难治性HL 患者中，约有1/3 的患者达到完全缓解。AETHERA研究了ASCT 后维持BV 的作用，高危疾病患者原发性难治性HL 或在完成一线治疗后12 个月内复发或复发时涉及结外病变，在一年内每3 周随机给予布伦妥昔单抗与安慰剂，在5 年随访中，59%接受BV 的患者无进展，而对照组为41%[26]。BV 最常见的毒性包括可逆性的周围神经病变和中性粒细胞减少。在62 例原发性难治性疾病或首次复发患者中，布伦妥昔单抗联合尼鲁单抗进行了研究，总缓解率和完全缓解率分别为80%和61%，中位随访时间为21 个月，所有患者PFS 为82%，42 例患者在4个疗程后直接接受ASCT治疗，PFS为97%[27]。

免疫检查点抑制剂派姆单抗和纳武单抗正在用于HL的验证性研究，派姆单抗治疗HL的期临床试验证实，移植后复发和难治性患者的总缓解率为69%。与多线治疗后复发的患者相似，移植后的霍奇金淋巴瘤患者也出现了类似的结果，66%的患者达到缓解，这些患者基本都是BV 治疗失败或效果不明显的[28]，在这两项研究中，经过长期随访，反应都是持久的。另外两种抗PD-1 抗体已经在复发和难治性HL 患者中进行了测试。在一项研究中，96例接受信迪利治疗的患者中，92 例可评价患者中有74例(80.4%)反应良好，同样，替雷利珠单抗也在第二阶段的研究中进行了测试。在70 例患者中，61 例(87.1%)达到缓解，44 例(62.9%)达到完全缓解抗，PD-1 治疗也被用于异基因移植后进展的患者，显示出良好效果，然而，在一些患者中，移植物抗宿主病的排斥成为主要威胁[29]。

鉴于CAR-T 细胞治疗在侵袭性B 细胞淋巴瘤中的成功，目前正在对这种治疗方法运用在HL 进行实验。早期报道的I/II 期研究使用CD30 靶向CAR-T 细胞治疗复发/难治性HL 显示出良好效果[30]。其他有效的方法包括一些联合用药，如CAR-T细胞治疗和新的抗体药物结合以及BV的联合运用。文献报道，BV 已经与两种检查点抑制剂尼鲁单抗和易普利姆玛组合使用，ORR为95%，CR率为84%[31]。对于复发或难治性HL 患者，应根据复发肿瘤情况和患者身体状况及一线治疗方案选择二线化疗方案。对于一线治疗时未曾接受过化疗者，一线化疗方案可取得满意的疗效，HDCT 后进行ASCT仍然是大多数初次治疗后复发患者的标准治疗方法。对于HDCT 联合ASCT 失败的患者，可以考虑布伦图昔单抗、PD-1 阻断剂、非清髓异体移植或参与临床试验。

2.5 老年患者HL 现在大多数HL 是可以治愈的，在联合化疗、放射和影像学检查方面取得的巨大进展使该领域的研究转向了降低治疗强度以避免晚期后遗症[32]。与年轻患者相比，即使可以采用相同的方案，确诊为HL 的老年患者面临更高治疗相关死亡率(TRM)，更高的复发率及加重先前存在的共患病的风险，如心力衰竭或慢性呼吸疾病[33]。为了克服普通化疗药带来的伤害，BV 和PD-1 阻断抗体也逐渐在老年人中得到应用。研究报道的48例60岁以上第一阶段单独使用了两个周期的BV，然后6周期的AVD 化疗,紧随其后的是4 个周期BV[34]，整体有效率和完全缓解率在最初BV引入剂量时分别为82%和36%，在42 例可评估的患者中，分别在6个周期AVD 后达到95%和90%。该方案耐受性良好，2 年EFS 和OS 分别为80%和93%，这对于一组老年患者来说是极好的。BV也与纳武单抗联合使用[35]，总缓解率为100%，完全缓解率为72%，部分缓解率为28%。这些结果表明，将新药物纳入一线治疗可能对老年患者特别有益。Connors 等最近发表了ECHOLON-1 试验，在晚期霍奇金淋巴瘤患者(包括83 岁以下的老年患者)中联合BV 和AVD，与ABVD 相比，这种联合治疗导致更多的治疗相关体征和更高的毒性。60 岁以上的患者尤其容易出现发热及中性粒细胞减少症(37%)，这与先前的报道一致。因此，老年患者没有从新组合中获益（BV+AVD vs ABVD)[36]。

3 总结

霍奇金淋巴瘤是一种罕见而独特的疾病，放疗和随后的多药化疗极大地改变了病程，目前大多数患者已被治愈，BV 的使用为抗体药物治疗复发的cHL 和各种肿瘤提供了有效方法。最近，HRS 细胞的免疫检查点特性被证实是引起PD-1 的高表达的原因，使用PD-1/PD-L1 阻断抗体在所有研究的肿瘤实体中显示出很高的实用性，CAR-T技术的不断进步为肿瘤耐药提供了新的选择。未来的试验需要继续设计新的研究方案，以保持药物治疗持续高效率，并减少目前标准治疗的短期和长期不良反应，特别是生育能力的保持、减少心脏和肺毒性及神经系统病变。