氨甲环酸在手术患者中的应用进展

刘迎壮，李 纳，杨庆彬，周 琦，焦勇强，赵素斌

目前，在手术过程中出血是较为常见的一种情况，术中出血会造成严重的低血压，心肺肾损伤，急性凝血病和代谢酸中毒等一些严重的并发症，使患者预后不佳。纤维蛋白溶解亢进导致的术中出血是主要原因之一。氨甲环酸（Tranexamic acid,TXA）、抑肽酶、氨基己酸等是目前为止应用最为广泛的抗纤维蛋白溶解剂，抑肽酶由于其严重的不良反应，渐渐退出应用市场，而TXA 目前已被证明可以有效减少各种手术导致的出血及在一些情况下可以降低死亡率，并且不良反应较小。如著名的WOMAN 试验[1]显示，与安慰剂相比，TXA 可以减少手术患者约1/3 的失血，该项荟萃分析表明TXA 对患者的生存有益。

目前TXA 在一些外科领域应用较为广泛，本篇综述旨在寻找TXA 最新应用数据，包括在创伤外科、产科手术、肝脏手术、骨科手术及神经外科手术当中其应用途径、剂量、相关不良反应等，进一步探讨TXA 应用效益和可能风险，为临床医生提供最佳应用方案。

1 氨甲环酸的作用机制

纤溶酶是一种具有胰蛋白酶样特异性的丝氨酸蛋白酶，并被多种纤溶酶原激活剂从纤溶酶原激活。TXA是外科中使用较为广泛的止血剂，是一种人工合成的赖氨酸衍生物，与纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性。机体应用高剂量TXA 时，使纤溶酶受到抑制不能与纤维蛋白结合从而失去其降解纤维蛋白的酶活性；低剂量应用TXA 则抑制纤溶酶原的活化作用，TXA通过抑制纤维蛋白凝块的裂解启动止血[2-4]。TXA 遵循使用两室模型最好地描述的一阶动力学，总的身体清除率近似于肾小球滤过率。术中和术后最初6 h的平均血浆TXA浓度始终高于建议的阈值，以实现对组织纤溶酶原激活物的100%抑制和80%抑制[5]。TXA 除具有止血作用外，还可以通过抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）过度表达和激活，进一步抑制血管生成；也可通过与酪氨酸竞争，干扰其代谢作用，使黑色素生成减少及通过增加表皮细胞数量增强透明质酸合成，起到抗衰老和抗光老化作用，此外还抑制凝肽的产生，起到抗变态和抗炎作用[6-7]。

1.1 氨甲环酸适应症 TXA最早批准应用于血友病患者的拔牙中，以减少或预防出血。随后，TXA 开始应用于外科手术中，首次在心脏外科手术中应用以减少出血，然后广泛应用于其他外科领域，如骨科中关节置换术、脊柱手术，神经外科，妇产科，泌尿外科，肝脏外科和整形手术等。其次，TXA 还可以应用在月经过多、眼前房积血、鼻出血、黑斑病的疾病中，并且是治疗遗传性血管性水肿的二线药物[8-9]。

1.2 氨甲环酸不良反应 ①静脉血栓栓塞：导致静脉血栓栓塞疾病发作机制是TXA 是一种抗纤溶酶，可以竞争性抑制纤维蛋白酶原向纤维蛋白溶酶转化，引起静脉栓塞疾病（深静脉血栓栓塞、冠心病、中风、肺栓塞）的发生。Sara P.Myers等[11]针对TXA引起静脉血栓栓塞事件的研究发现，TXA可能是静脉血栓栓塞发展的独立因素。但是多项多学科的大量研究发现，TXA 组与对照组相比，静脉血栓栓塞事件的发生的差异无统计学意义[12-14]。②癫痫发作：癫痫发作最早是在心脏外科手术中应用TXA 后发现的[15]。之后又发现在神经鞘内注射后癫痫发作的病例报告[16]。一项由Zhang等[17]研究的关于在心脏外科手术患者中应用TXA 致癫痫发作的荟萃分析研究中结果显示：在心脏外科手术患者中，TXA 是增加癫痫发作的决定性危险因素，而且TXA 相关癫痫发作率与TXA 剂量之间具有剂量效应反应。美国区域麻醉和疼痛医学学会（American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine,ASRA）和美国髋关节和膝关节外科医生协会发布的应用TXA 的临床指南中使用TXA 可以减少手术失血量和输血率，并且没有实质性证据表明不同给药途径或剂量的TXA 之间在功效或安全性方面存在差异，也没有证据表明血栓栓塞或心血管事件发生风险增加[18]。TXA还有一些其他并发症的发生，如超敏反应所致荨麻疹、皮疹，胃肠道的反应，急性肝肾损伤，神经毒性，急性肾皮质坏死，中毒性表皮坏死溶解等[17,19]。

2 氨甲环酸在外科手术中的应用

2.1 创伤手术 创伤是全球范围内主要死亡原因，在5～45 岁人群中，创伤是第二大死亡原因。由于创伤后出血而导致的死亡，在全球有超过四百万人[11]，而在战场上，创伤致大出血更是占首要因素[20]。TXA 可以抵消在创伤期间增加的纤溶酶原和纤溶酶的潜在促血栓形成作用，从而降低死亡率[21]。Ayman等[14]收集卡塔尔国家创伤登记处数据库，纳入了204 例患者（TXA 组为102 例，对照组为102 例）的一项回顾性研究。在该研究中，几乎所有患者中的50%需要早期手术，在接受手术的患者中，接受院前TXA 的患者与非TXA 组相比，输血量显著降低（P=0.001）。在TXA组中，在48 h内较早死亡的患者也相对较少，这表明TXA 对出血患者具有有益的作用。结论，院前TXA 给药与较少院内输血有关。但是，血栓栓塞事件和死亡率的非显著差异需要在较大的临床试验中进一步评估。一篇综述纳入三项RCT 试验，通过多重分析比较，作者得出结论TXA 可安全降低出血患者的死亡率。由于有证据表明出血造成的死亡影响取决于伤害与治疗之间的时间间隔，因此应尽早在伤害发生后的3 h 内给予TXA，因为晚于此治疗时间可能不太有效，并且可能有害[22]。

2.2 产科手术 全球每2 min 就有一例与妊娠有关的死亡，其中1/3是由于严重的产后出血（postpartum hemorrhage,PPH）造成的，产后出血是导致产妇死亡和分娩后严重并发症的主要原因，在美国，每一千个住院的妊娠患者，就有6 例需要这些措施，而TXA 可以竞争性与纤维蛋白溶解酶结合，抑制纤维蛋白凝块溶解，进而减少产后出血[23-25]。在一项多中心多国家双研究盲法安慰剂对照随机化临床试验，将20 060例临床诊断为产后出血的妇女随机使用TXA 或安慰剂。结果显示出血死亡显著减少(风险比0.81)。并且两组患者在静脉血栓栓塞、器官衰竭或败血症发生率方面没有差异。因此，世界卫生组织强烈建议早期使用TXA 治疗产后出血[1]。Sentilhe等[26]的一项多中心、双盲、随机、对照试验中，纳入了4 079 例妊娠35 周或以上阴道分娩单胎活胎的妇女，在阴道分娩的妇女中，接受预防性催产素的使用TXA 没有导致至少500 mL 的产后出血率，这一比例明显低于安慰剂组。

2.3 肝切除术 肝癌是全球常见的癌症之一，治疗肝癌首选的方法即为手术切除，在进行肝脏切除术的过程中常导致大量出血或不易止血，所以临床上一直在寻找更好的方法辅助手术治疗，以达到减少出血量、减少术后并发症发生的目的[27]。王叙德等[28]的一项前瞻性随机单盲单中心临床研究，探讨TXA 对肝癌患者肝切除手术出血量及术后凝血功能的影响，得出结论肝癌患者进行肝切除手术前，给予TXA 注射，可减少患者的手术出血量，改善患者术后的凝血功能。在刘杰等[27]探讨TXA 联合肝切除术对肝癌患者凝血功能及术后并发症发生率的影响研究中，他们的结论是TXA 联合肝切除术可以减少手术中的出血量，但不影响肝癌患者的凝血功能，且术后并发症发生率较低，安全性较好。

2.4 肝移植手术 肝脏组织血供极其丰富，解剖结构极其复杂，在肝移植手术中经常面临着大出血的风险，而肝移植手术已经成为治疗终末期肝病的首选方法。纤溶功能亢进是终末期肝病患者病状态之一，大量纤维蛋白溶解是肝移植术中出血的重要原因之一[29-30]。在漆勇等[29]观察TXA 联合低中心静脉压在肝移植术中的应用研究中，收集48例接受肝移植术患者，结果显示TXA联合低中心静脉压可安全用于肝移植术中，维持正常脑氧代谢，并可减少术中出血及血制品的应用，加速患者的康复。Badenoch Adam等[31]一项回顾性研究收集了1 799例的肝移植患者，结果显示TXA暴露组输注红细胞（P＜0.01）和新鲜冰冻血浆（P＜0.05）少于对照组。两组间血栓栓塞事件比较并无差异（P=0.71）。结论：在肝移植患者中应用TXA可以有效减少红细胞输入量，且不会增加血栓栓塞事件风险。在乔郑磊等[30]一项系统分析的研究结果表明，TXA 组与安慰剂组相比，不增加围手术期再次手术，血栓、感染、死亡等其他不良事件发生率。TXA 可减少肝移植术中出血量及红细胞输入量，是一种安全有效的抗纤溶药物。

2.5 脊柱手术 由于脊柱解剖结构复杂，脊柱外科手术很容易造成术中、术后出血。目前有多项研究证明了TXA在脊柱手术中的有效性和安全性[32]。Goobie等[33]的一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床试验研究，探讨了TXA在青少年特发性脊柱侧弯手术中的临床疗效，得出结论是TXA在青少年特发性脊柱侧弯手术患者中可显著减少术中出血量，术后引流量。刘沫轩等[34]研究发现在脊柱手术中持续静脉输入不同剂量氨甲环酸，高剂量（负荷剂量20 mg/kg，维持剂量10 mg/kg·h-1）与低剂量（负荷剂量20 mg/kg，10 mg/kg·h-1）止血疗效相同（P＜0.05），但较高剂量相比较低剂量安全性更高。

2.6 关节置换术 关节置换术是骨科常见的手术，由于手术视野的广泛暴露，经常导致术中的大量出血。而TXA 在关节置换术中的疗效和安全性得到了公认[35]。唐森等[36]进行的比较口服与局部应用TXA减少全膝关节置换术出血的效果研究中发现，口服（术前2 h，术后6 h，术后12 h 口服TXA 1g）与局部应用（手术结束后将20 mg/kg TXA 与50 mL 生理盐水局部注射膝关节周围组织）TXA均能减少全膝关节置换术中、术后出血，并且口服更具有安全、经济、方便等特点。李军等[37]报告在全髋关节置换术中静脉联合局部应用TXA（观察组）与不应用TXA（对照组）对比中发现，在总出血量、输血率、术后血红蛋白最大下降量等指标中观察组明显低于对照组（P＜0.05）。Amanda等[38]在西班牙两家医院进行的多中心随机临床试验。结论在髋关节置换术中使用TXA 的明显降低了输血的成本与住院费用。在Wilde等[39]进行的一项在全髋关节置换术和全膝关节置换术中应用TXA 的用药方案和用药时机的临床实验中，结论：1 剂TXA 与2 剂在减少HA和TKA 后的失血量和输血率方面一样有效，而不会增加并发症发生率。

2.7 颅脑损伤 根据世界卫生组织的统计，全球每年有1 000万人由于颅脑损伤而住院或死亡。颅脑损伤后，除立即死亡外，也会因为缺血、凝血障碍和出血进展引起的继发性脑损伤致使延迟死亡。TXA常常用于脑外科手术中，其可以通过血脑屏障进入脑脊液，与纤维蛋白溶酶原形成1:1的复合物，使其结构改变，失去活性，组织血凝块的溶解，从而进一步阻止颅内出血进展并减轻纤维酶原在损伤时引起的脑水肿。以达到减少颅脑损伤患者的出血和死亡率与改善预后[10,40-42]。Gao等[41]的荟萃分析从七个随机对照试验中，共汇总了3 102 例创伤性颅脑损伤和脑出血患者来评估TXA 对血肿扩大的疗效。TXA 对自发性和创伤性颅内出血的血肿扩展显示出良好的疗效。中度/重度高血压的脑出血患者可能更适合TXA 给药以抑制血肿扩大。Long等[43]研究总结了CRASH-3 试验的结果以及6 个较小的TXA 的颅脑损伤试验的数据。得出结论却是TXA 在颅脑损伤患者中未显示任何明显的益处。在颅脑损伤后使用TXA 似乎也不能在残疾或神经功能预后方面带来任何益处。此外，与此治疗相关的血栓栓塞死亡率可能会略有增加。因此，TXA在颅脑损伤中的作用尚有争议，需要进行更多的更大的试验来研究TXA在颅脑损伤中的止血作用。

3 结语

综上所述，在诸如创伤手术、产科手术、肝脏手术、骨科手术、颅脑损伤等手术过程中TXA 可以降低出血风险，减少输血，并不增加血栓和癫痫等并发症的发生率，是一种比较可靠稳定的降低术中及术后出血风险的药物，相对的安全性比较高，风险可控。通过了解TXA 的作用机理及掌握严格的适应症在临床中应用还是非常有意义的，能够很好的为临床服务。

尽管已有大量临床试验数据证实TXA 的有效性及安全性，但对于其适应症的研究，仍然较少。本文阐述了TXA 在手术过程中应用范围，而在除手术以外的其他系统中阐述较少，如在内科系统，氨甲环酸对于出血性疾病的生理病理作用及药代动力学的研究数据依旧欠缺。更加全面地了解氨甲环酸，使其在临床工作中得到最为确切的使用，增加其在疾病中前瞻性研究数据，是临床科研工作亟待解决的问题。