基于文献数据挖掘中药治疗复发性口腔溃疡的用药规律

孙璐 柴碧芳 贺启萌 杨帆

复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer, ROU)又名复发性阿弗他溃疡，是发病率最高的一种口腔黏膜疾病，患病率约20%，表现为反复发作的单个或多发圆形或椭圆形口腔黏膜溃疡, 疼痛明显[1-3]。研究显示复发性口腔溃疡的发生与遗传、免疫、环境、感染，创伤等多种因素有关[4-6]，但确切发病机制尚不清楚，目前也无特效治疗方法，临床多采用局部或全身治疗，局部用药主要缓解疼痛，促进创面愈合，全身治疗包括口服免疫抑制剂和中医治疗，旨在降低复发率，而免疫抑制剂由于疗效不确定和诱发黏膜萎缩等免疫并发症，临床应用受到一定限制[7]。

中医药以“整体观念、辨证论治”的方法根据患者病情“一体化”治疗复发性口腔溃疡，疗效显著，已成为复发性口腔溃疡极具潜力且安全的长期治疗策略，但复发性口腔溃疡的中医证型多种，且存在个体化现象，导致临床验案用药复杂、多样，因此本研究通过检索中医药治疗复发性口腔溃疡的文献，挖掘治疗复发性口腔溃疡组方的用药规律，旨在为指导临床用药以及新药开发提供思路。

1 资料与方法

1.1 基本资料

收集2010 年1 月1 日～7 月31 日发表在中国知网(CNKI)、万方、维普中文期刊数据库(VIP)中关于中医及中西医结合治疗复发性口腔溃疡的临床研究。以“复发性口腔溃疡”、“复发性阿弗他溃疡”、“口腔溃疡”、“口疮”、“口糜”为主题词，以“临床研究”、“疗效观察”、“对照研究”、“治疗方法”、“中西医结合”等为副主题词，建立检索式，以知网检索为例：检索式为：SU=(‘复发性口腔溃疡’+‘口疮’) AND SU=(‘临床研究’+‘疗效观察’+‘对照研究’)进行检索。

利用Excel 2007将文献中出现的证型、治法、方剂、中药依次进行梳理，建立相应的Excel，方便进行频数的统计，以及数据校对。

1.2 数据选取

纳入标准： (1)疾病同时满足西医诊断为“复发性口腔溃疡”、“复发性阿弗他溃疡”，中医诊断为“口疮”、“口糜”(西医诊断参照：陈谦明主编 人民卫生出版社出版的《口腔黏膜病学》；中医诊断参照：郑筱萸主编 中国医药科技出版社《中药新药临床研究指导原则》)； (2)按照随机对照原则以中医或中西医结合方法治疗口腔溃疡的临床研究文献； (3)采用中药治疗，同时中医辨证证型、治则治法、方药明确； (4)临床疗效评价标准合理、精确，总有效率>80%(P<0.05)。

排除标准： (1)临床研究的二次文献、动物实验、多种中医干预方法(如除中药外结合针灸、穴位贴敷、穴位注射等)； (2)同一病历资料由同一作者或不同作者发表，只选用一篇，选取样本量最大且时间最近的文章。

1.3 数据规范

对于文章中涉及的证型及中药名称分别参照郑筱萸主编中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则》、中国中医药出版社出版的普通高等教育“十一五”规划教材《中药学》(主编:高学敏)进行规范。文章中方剂名称未明确提出、经方加减或多种经方合并均名为“自拟方”。

1.4 数据质量控制

采用“双人录入，双人核对”校准数据，减少误差。

1.5 统计与分析

利用Excel 2007的筛选、排序、求和进行数据统计，并利用SPSS 22.0软件对统计后的数据进行汇总，运用聚类分析、因子分析深层次剖析药物之间的相互规律，对用药规律进行分析。

2 结 果

2.1 频次分析

本次研究共纳入187 篇文献，共涉及39 种证型、33 个方剂、182 味中药，总药味频次达 1 893 次。

2.1.1 证型频次分析 本次研究中的187 篇文献，规范并统一入组文献的辨证分型共计39 种，其中以心脾积热证(31.02%)和阴虚火旺证(20.32%)为主要证型，两者之和占所有证型50%以上，详见表 1。

表 1 出现频次>5 次的辨证分型频次、频率分布

2.1.2 方剂频次分析 本次研究共涉及33 个方剂，共计192 次，自拟方出现频次居首位，其次为甘草泻心汤，详见表 2。

表 2 出现频次>5 次的方剂频次、频率分布

2.1.3 中药频次分析 本次研究规范并统一中药药名后，共涉及中药182 味，总药味频次达1 893 次，其中用药频次>30 次的药味共计18 种，详见表 3。

表 3 用药频次>30 次的药味的频次、频率分布

2.2 聚类分析

选取出现频次>30 次的18味高频中药，利用SPSS22.0统计软件进行聚类分析，得出树状图显示如图 1，可将单味药的使用可聚为5 类： (1)山药、泽泻、熟地、丹皮、茯苓、知母、黄柏； (2)栀子、石膏、连翘、黄芪、当归、麦冬、党参； (3)生地； (4)黄连、黄芩； (5)甘草。

图 1 高频中药聚类分析图

2.3 因子分析

该数据KMO值为0.698(>0.5)适宜进行因子分析, 并根据表 4旋转元件矩阵得出6对公因子：F1:茯苓、丹皮、山药、熟地、泽泻；F2:知母、 黄柏； F3: 黄连、栀子、石膏； F4: 生地、黄芩、麦冬； F5: 党参、黄芪、当归； F6:甘草、连翘。

表 4 旋转元件矩阵

3 讨 论

复发性口腔溃疡属于中医“口疮”、“口糜”范畴，发病部位虽在口腔但与脏腑功能失调密切相关。脾失健运，水湿停聚，郁而化热；肝失疏泄，气滞化火；素体阴亏，肾水不济，心火上炎等均可上犯口舌发为“口疮”。故临床常调和五脏治疗口疮，研究发现本病虚、实皆可致病，病久虚实夹杂，因而缠绵难愈[8-9]。

中医经典中提出“心脾有热，熏发口舌，故作疮也”、“虚火上乘，发为口疮”佐证了心脾积热、阴虚火旺是复发性口腔溃疡发病的主要病机。本病含多种虚实夹杂证型，证型繁杂，单一方剂难以满足治疗效果，故以多种复方、药对组成自拟方，对自拟方涉及的中药分析发现以清热药、利水渗湿药、补益药为主，其中甘草、黄连、生地为本病核心药物，也证实了心脾积热、阴虚火旺为本病主要证型。

聚类分析是将变量依据数据本身的特征进行分组归类，能更客观的反映变量的内在联系[10]。通过聚类分析将18 味高频中药聚为5 类： (1)为知柏地黄丸加减，同时也印证了阴虚为本病发病之根本[11]; (2)中栀子、石膏、连翘均为清热药，清热消肿、收敛生肌。本聚类其他药味均为补益药，对于气血亏虚及阴虚型溃疡皆可获益。两类药物合用，祛邪而不伤正，扶正而不留邪。现代药理学研究提示当归可镇痛、抗炎，黄芪有助于增强免疫力，加速溃疡恢复[12-13]; (3)生地为清热凉血、养阴生津之要药，心脾积热和阴虚火旺两证均可应用; (4)黄连、黄芩是黄连解毒汤的主要组成，两者相伍可治诸疮肿毒; (5)甘草可补益、解毒，本病多用清热药，易损伤脾胃，甘草可缓解药物的峻烈，同时调和脾胃[14-15]。

因子分析是从相关性较高的变量中提取共性因子即“公因子”，以此化简数据[16]。通过因子分析获得6对公因子。F1、F2合为知柏地黄丸，进一步佐证其为本病阴虚证治疗的基础方。F3为黄连解毒汤加减组成，苦寒直折以清三焦，适用于脾胃伏火证；F4三药配伍既可防祛邪太过损伤正气，亦可防滋补太过而恋邪，虚、实口疮皆可用之[17]；F5适于气血亏虚证；F6两药同用增强清热之力可用于热毒疮疡[18]。

综上所述，复发性口腔溃疡由多种病因相兼致病，虚实皆可致病，因此易于复发，难以根治，临床多见心脾积热证和阴虚火旺证，实则多以清热泻火、清心泄脾之药祛邪外出，黄连解毒汤为基础方化裁；虚则滋阴降火、益气养阴之药扶助正气，知柏地黄丸为基础方化裁。临证时需根据病情“标本虚实”辨证论治，从综合调理的角度减轻患者症状，缩短病程，提高患者预后。但本研究对中药的剂量及患者的临床症状相关性未予统计，需后续研究进一步完善，在临床实践中仍需大样本临床研究进一步分析与验证。