高原低氧环境影响抗癫痫药物的研究进展

2022-02-24黄隆基秦宁宁申亦可赵安鹏李文斌

中国药理学通报 2022年2期

胡琳，黄隆基，秦宁宁，申亦可，赵安鹏，李文斌，王荣

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院药剂科，甘肃兰州 730050；2.兰州大学药学院，甘肃兰州 730000)

癫痫是一种由大脑皮层神经元异常放电所致大脑功能短暂性失调的脑部疾病，是第三大常见的神经系统疾病，具有持久性发作趋势的特点。通常将癫痫分为继发性癫痫和原发性癫痫，临床上通常将由基因突变和某些先天因素所导致且有明显遗传倾向，或者至今仍不清楚病因的癫痫定义为原发性癫痫；由皮质发育障碍、脑瘤、神经系统变性疾病、脑血管疾病、头伤、脑病等有明确病因引起的癫痫称为继发性癫痫[1-3]。癫痫发病率呈双峰分布，在幼儿和老年人中患病的风险最高[4]。

癫痫患者大多不能被彻底治愈，需终身用药。目前国内临床常用的抗癫痫药物(antiepilepsy drugs，AEDs)为丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等[5]，这些药物治疗指数低、治疗窗窄，但患者个体差异大且服用AEDs时间长，故在临床上通过治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)以寻找最佳的用药剂量进行个体化治疗，使患者的血药浓度处于治疗窗内。前期本课题组通过大量研究发现高原低压低氧环境会影响机体的药物转运体及代谢酶表达，从而导致药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄发生变化[6-7]。下文将基于临床上常用抗癫痫药物及其治疗窗的研究现状，对高原低氧环境影响常用抗癫痫药物的作用过程进行总结，以期为高原低氧环境下合理使用抗癫痫药物提供新思路。

1 抗癫痫药物种类及常用抗癫痫药

1.1 抗癫痫药物种类AEDs共有三代。第一代药物主要包括丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平；第二代药物主要有托吡酯、左乙拉西坦、奥卡西平；第三代药物有瑞替加滨，培南苯丙胺。第一代AEDs较为经典，大多是肝药酶诱导剂或抑制剂。以下将对临床使用率高的第一代AEDs进行详细介绍。

1.2 常用抗癫痫药物

1.2.1丙戊酸丙戊酸(VPA)是一种广谱的短链脂肪酸抗癫痫药，在机体中吸收完全，生物利用度高，与血浆蛋白结合率高达90%，参考血药浓度正常范围值在50～100 mg·L-1之间[8]。其通过抑制γ-氨基丁酸转氨酶的活性，增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的含量，同时降低兴奋性神经递质谷氨酸和天冬氨酸的水平发挥抗癫痫的作用[9]。丙戊酸在肝脏中主要通过线粒体β-氧化途径，葡萄糖醛酸化和细胞色素P450介导的ω-氧化3种途径进行代谢。其中线粒体β-氧化途径的产物3-酮-VPA-CoA可与谷胱甘肽(glutataione，GSH)结合引起氧化应激；Guo等[10]报道VPA的ω-氧化途径的代谢产物中4-ene-VPA和2,4-二烯-VPA具有肝毒性。

1.2.2苯巴比妥苯巴比妥是巴比妥类中最有效的抗癫痫药物。其血浆蛋白结合率为50%～60%，治疗窗为10～40 mg·L-1。给药剂量不同，苯巴比妥依次呈现镇静催眠、抗癫痫、抗惊厥和麻醉作用，并且它是治疗新生儿惊厥的一线药物。治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用、加强GABA的抑制作用，抑制病灶的高频放电[11]。

1.2.3苯妥英钠苯妥英钠属于乙丙酰脲类抗癫痫药物，它的血浆蛋白结合率约90%，治疗窗在10～20 mg·L-1。苯妥英钠作用于钠离子通道，通过稳定脑细胞膜的功能及增加脑内抑制性神经递质5-羟色胺(5-HT)和GABA的作用，来防止异常放电的传播[12]，对大脑皮层的运动区域具有高度选择性的抑制作用。苯妥英钠可引起小脑综合征，表现为共济失调、眼球震颤、手震和复视。小脑综合征的严重程度取决于苯妥英钠的血药浓度。在平均血浆浓度为20 mg·L-1时发生震颤，而在30 mg·L-1时发生共济失调，在40 mg·L-1或更高时会发生昏迷[13]。

1.2.4卡马西平卡马西平作为一线抗癫痫药物，其口服吸收缓慢，生物利用度为70%～80%，血浆蛋白结合率约为70%。其治疗窗较窄，为4～12 mg·L-1。卡马西平通过降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性从而降低细胞的兴奋性[14]。在体内卡马西平主要通过细胞色素P450酶代谢，其主要代谢产物是具有抗惊厥抗神经痛作用的10,11-环氧化卡马西平[15]。此外，第二代抗癫痫药奥卡西平是卡马西平前体药物。与卡马西平相比较，奥卡西平血浆蛋白结合率较低(20%)，治疗窗相对较宽(3～32 g·L-1)。奥卡西平吸收入体后被肝脏中细胞溶质酶还原为具有药理活性的10-羟基卡马西平(10,11-dihydro-10-hydroxy carbamazepine)[16]。随后10-羟基卡马西平通过与肝脏中葡萄糖醛酸结合后进行代谢。

2 高原低氧环境对药物药代参数的影响

低氧是一种非特异性应激原，它能诱导机体产生应激反应。与常氧相比，低氧环境下机体转运体、药物代谢酶活性及表达会发生变化，从而引起药物的药代动力学(pharmacokinetics，PK)参数改变[7]。对于治疗窗窄的监测药物来说，药物在机体的PK参数是临床用药的重要依据。因此，研究低氧环境下治疗窗窄药物的药代参数变化对个体用药有重要意义。课题组前期大量研究表明低氧条件会改变大鼠的PK参数。与平原组大鼠相比，高原组大鼠降压药硝苯地平的AUC0-∞、MRT0-∞分别增加了56.43%、24.57%，Tmax及CL均减小，并且CL明显降低了57.15%[17]；高原组大鼠降压药美托洛尔的AUC和Cmax分别减小了28.1%和32.5%[18]；抗生素阿莫西林的AUC、Tmax、Cmax、MRT、T1/2分别增加了312.17%、63.04%、110.93%、67.11%、16.96%，Vd明显降低了74.51%[19]；这提示我们环境不同有可能导致PK参数发生变化，急进高原人群若按照平原用药剂量可能达不到理想的治疗效果，甚至增加药物不良反应发生的机率。AEDs大多治疗指数低、有效血药浓度范围窄。Zhang等[20]研究表明，在高海拔高原地区(4 010 m)，苯妥英AUC0-t，MRT0-t和T1/2分别显著增加了60%、48%和61%，CL减少了67%。而苯妥英在人体的有效血药浓度范围较窄(10～20 mg·L-1)，低氧条件下苯妥英进入体循环的量增加，并且半衰期增加，药物代谢减慢。若在高原上使用平原常氧条件下的服药剂量，苯妥英血药浓度可能>20 mg·L-1，其不良反应可能加重，例如严重的低血压、心律不齐，以及严重过敏反应风险的增加，对病人的生命安全造成威胁[21]。下面将从低氧环境对药物药效、转运体、代谢酶、药物血浆蛋白结合率、器官血流量等方面的影响进行讨论。

2.1 高原低氧对AEDs产生药效的潜在影响抗癫痫药物药效学一般通过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)发挥作用，而高原低氧这种特殊环境影响药物在体内的血药浓度大小。研究表明，苯妥英血药浓度与疗效具有相关性，有效控制癫痫发作的关键是使苯妥英血药浓度达到有效浓度范围内。而高原低氧苯妥英AUC0-t，MRT0-t都显著增加，苯妥英血药浓度可能超出最高治疗浓度。故高原低氧环境极大可能会影响苯妥英药效，且易出现不良反应,甚至是中毒反应。另外，在高原条件下给患者使用地西泮进行癫痫大发作救治时，患者出现呼吸心跳停止的症状，医生判断为地西泮剂量过大所致。大多数抗癫痫药物治疗窗窄，并且具有神经毒性，所以高原低氧环境对血浆药物浓度的改变会影响AEDs的药效及毒性。因此探究高原低氧环境对AEDs药动学的影响将为指导高原人群合理用药提供依据。

2.2 高原低氧介导转运体变化对于癫痫的治疗，约有30%患者对AEDs不敏感，通常对多种AEDs耐受，成为难治性癫痫[22]。研究发现脑内的多药转运体参与癫痫的耐药机制，如ATP-结合盒转运蛋白(ABC族转运蛋白)的P-gp和MRP，而药物进入血液循环再分布到各个组织器官需要药物转运体的参与，这些脑内多药转运体高表达使发病的脑实质药物浓度高于或低于血药浓度。

前期课题组研究表明，与平原组相比，高原缺氧(4 010 m)下BBB的P-gp蛋白表达量上调了1.84倍，P-gp mRNA的相对表达显著上调了2.21倍。脑内P-gp的表达量变化使脑内P-gp底物苯妥英钠浓度也随之发生变化。与平原组相比，高原低氧环境下大鼠脑脊液中苯妥英钠浓度增加了15.66%；给大鼠灌胃P-gp抑制剂维拉帕米(抑制剂组)3 d,再给予苯妥英钠后，发现平原抑制剂组和高原抑制剂组脑脊液中苯妥英浓度显著下降；与平原抑制剂组相比，高原抑制剂组脑脊液中苯妥英浓度增加了30.43%[20]。上述研究表明，脑脊液中苯妥英钠浓度的增加可能与BBB中P-gp表达量有关，提示我们在高原低氧环境下苯妥英在脑脊液中浓度的增加可能会增加神经毒性。绝大部分的AEDs是P-gp的底物，如卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠；对于一些新AEDs也可以被P-gp 转运，如拉莫三嗪、非氨酯和托吡酯。这些研究表明，在高原低氧环境下，作用于脑部的AEDs浓度可能会发生变化，从而影响抗癫痫作用。

Tab 1 Commonly used classic antiepileptic drugs

2.3 高原低氧介导代谢酶变化代谢酶在机体的表达量在药物治疗疾病过程中起关键作用。对于治疗窗窄的抗癫痫药物，代谢酶低表达使药物在体内蓄积或者参与某种毒性产物的代谢酶高表达使毒性产物增多，因此会导致药物达不到正常给药剂量的疗效。大多数AEDs主要在肝脏通过肝酶途径代谢，肝酶中细胞色素P450酶在大多数药物代谢中起关键作用，它可以将亲脂性化合物转化为极性更大的易排出体外的代谢物。

课题组前期研究发现，高原低氧环境会使大鼠肝脏的药物代谢酶CYP2C9、CYP3A1(人体为CYP3A4，UGT1A1)的蛋白表达量降低[23]。在肝脏中，丙戊酸是UDP-葡糖醛酸糖基转移酶(UGT)和细胞色素P450酶的底物，其中主要由UGT1A6、UGT2B7和CYP2C9代谢[10]，苯巴比妥和卡马西平主要被 CYP2C9 代谢[24]。研究发现,在<15岁的癫痫患者中CYP2C9代谢酶状态与丙戊酸血药浓度之间存在相关性，而成年患者却没有相关性[25]。有研究者认为，成年人的丙戊酸主要代谢途径是葡萄糖醛酸化和线粒体β-氧化，而儿童主要以CYP2C9代谢酶代谢[25]，所以相比于成年患者高原低氧环境可能会更大程度影响患儿对丙戊酸的代谢。

2.4 高原低氧介导药物血浆蛋白结合率的变化药物经小肠被吸收入血后，在血浆中会与血浆蛋白结合形成结合型药物，结合型药物不能透过血管壁向组织转运，也不能被代谢和排泄。游离型药物存在于血浆中，具有药理活性，游离型药物与结合型药物相互转化，在机体中趋于动态平衡。当机体处于低氧环境时，平衡状态被破坏，一些药物的血浆蛋白结合率会发生变化进而影响药物在组织中的分布。

研究表明，高原缺氧环境下β受体阻断药普萘洛尔和碳酸肝酶抑制剂醋甲唑胺的血浆蛋白结合率均显著性增加[18]，另外TDM药物氨茶碱的血浆蛋白结合率也显著性增加[26]。药物血浆蛋白结合率越高，药物在体内清除率越低，导致作用时间越长，可能会与现有药物研究数据有较大差异，有不合理用药风险；对于TDM药物，血浆蛋白结合率的变化会影响药物的治疗效果或者加剧药物的不良反应。抗癫痫药物需透过BBB作用于脑部，只有游离型药物才能透过血脑皮层，如治疗窗窄药物苯妥英、卡马西平血浆蛋白结合率高达90%。血浆蛋白结合率的细微改变都会影响AEDs的游离型浓度，继而影响其在大脑的浓度分布。

2.5 高原低氧介导器官血流量变化药物吸收入体后随着体循环分布到各个器官。机体缺氧后，血流量在机体重新分布，会优先供给脑、心、肝、脾等重要器官[27]。研究表明海拔高度直接影响肝脏的血流灌注，肝动脉灌注量随着海拔的增高而升高，即肝脏总灌注量降低。药物进入体内主要经过肝脏代谢，肝血流量的改变会影响药物在肝组织中的分布、代谢及肝毒性。研究表明，97%的丙戊酸经过肝脏代谢途径代谢，此代谢途径中产生有肝毒性的代谢物，是对肝产生毒性的主要来源。例如在代谢产物4-ene-VPA和2,4-二烯-VPA浓度高低是否与患者的肝毒发生相关性的研究中发现，4-ene-VPA与患者肝毒发生相关性更大[28]。所以在进行治疗药物监测时，可以通过对具有肝毒性代谢产物4-ene-VPA进行血药浓度监测来调整患者给药剂量，以期降低药物的肝毒性。这提示我们对于具有肝毒性的药物应注意在高原地区的用药剂量并密切关注药物的肝毒性程度。