多次TACE联合TIPS治疗肝癌合并肝硬化上消化道出血的临床效果

曹莉明，张勇学，梁志会，李 亮，崔进国，张 亮

肝细胞癌是肝脏最常见的原发性肿瘤，占70%～90%，是世界范围内肿瘤相关死亡的主要原因[1-3]。目前，肝癌的主要治疗方法包括肝部分切除、肝移植、射频消融、肝动脉化疗栓塞、免疫及分子靶向治疗等[4]。由于大部分肝癌确诊时已经发展至肿瘤晚期而不能手术切除或肝移植治疗，因此经肝动脉化疗栓塞术(TACE)成为中晚期肝癌的主要治疗方法[5-7]。然而，TACE治疗亦存在一定的局限性，国内指南指出肝癌行TACE治疗需具备较好的肝功能储备及身体状态[5]。研究显示，80%～90%肝癌合并严重肝硬化，以及因肝硬化引起的门静脉高压相关临床症状，如上消化道出血、顽固性腹水等，从而限制患者行TACE治疗[8]。经颈内静脉肝内门-体分流术(TIPS)可通过降低门静脉压力缓解因肝硬化、门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血，提高患者生存质量[9-11]。但是，TIPS降低门静脉压力是通过改变门静脉血流方向实现的，会减少肝脏门静脉血液灌注，加重肝功能损伤。就理论而言，TACE治疗会进一步降低肝脏血流加重肝功能损伤，严重者可导致肝衰竭[12]。近年来，国内外文献报道了TIPS联合TACE治疗的安全性，但差异性较大[13-16]。本研究回顾性分析多次TACE联合TIPS治疗肝癌合并肝硬化上消化道出血患者的临床资料，探讨其临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年1月—2020年1月解放军联勤保障部队第九八〇医院行多次TACE联合TIPS治疗的30例肝癌合并肝硬化上消化道出血的临床资料，其中男22例，女8例，年龄38～70岁，平均52.8岁；慢性乙型肝炎后肝硬化21例，丙型肝炎后肝硬化3例，酒精性肝硬化2例，Budd-Chiari综合征致肝硬化1例，不明原因肝硬化3例。其中10例为急诊行TIPS治疗，9例行TIPS治疗前已行至少1次胃镜下套扎或硬化治疗，11例为多次保守治疗无效后行TIPS治疗。患者接受TIPS治前行TACE治疗1次者3例，2次者7例，3次者4例，其余16例均为TIPS术后行TACE治疗；肿瘤位于肝左叶8例，肝右叶22例；行TIPS治疗前Child-Pugh分级A级8例，B级16例，C级6例。术前行增强CT检查明确肿瘤位置不在TIPS穿刺通路上，所有患者均签署知情同意书。①纳入标准：全部病例经影像学或病理学检查确诊为肝癌；同时合并肝硬化、门静脉高压导致的上消化道出血；无全身广泛转移；年龄<80岁。②排除标准：严重肝肾功能不全；肝内弥漫性病灶；术前已发生Ⅲ～Ⅳ期肝性脑病；门静脉广泛血栓形成；已发生肺、骨等远处转移。

1.2方法

1.2.1TIPS治疗：①间接门静脉造影：采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，置入导管鞘，以Cobra导管选择肠系膜上动脉行间接门静脉造影确定门静脉及其分支位置，如肠系膜上动脉存在狭窄或闭塞，改用经脾动脉行间接门静脉造影。②TIPS：同样采用Seldinger法穿刺右侧颈内静脉，置入RUPS-100专用导管鞘，导引装置配合穿刺针进入右肝静脉，透视引导下依据间接门静脉造影图像穿刺门静脉左右分支或分叉部位，成功后引入多侧孔导管置于门静脉测定压力并选择至脾静脉远端造影观察出血静脉，而后选择性插管至出血静脉并予以栓塞。以6～8 mm球囊扩张分流道，并分别置入8 mm覆膜支架覆盖分流道，根据支架形态再以裸支架续接覆膜支架纠正其形态，再次测定门静脉压力并造影证实胃冠状静脉栓塞成功，分流道通畅，最后拔除所有导管及导管鞘，结束手术。

1.2.2TACE治疗：TIPS术后至少1周患者病情稳定无出血复发后行TACE治疗。采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，置入导管鞘，以5F RH导管选择至腹腔动脉造影明确肿瘤位置、大小及供血动脉，再以2.7F Progreat微导管(泰尔茂，日本株式会社)超选择至肿瘤供血动脉，以碘化油注射液(GUERBET公司，批准文号：H20130012)5～20 ml联合注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，批准文号：H10930105)40～60 mg制成乳剂进行栓塞，重复造影肿瘤染色消失或供血动脉闭塞后结束手术，每次TACE治疗后1个月行腹部增强MRI或CT评估治疗效果，碘化油沉积减少或肿瘤进展者再次行TACE治疗。

1.3疗效评价及指标观察

1.3.1疗效评价：每次TACE治疗后1个月复查腹部增强MRI或CT，采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评估多次TACE治疗的效果[17]，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，疾病缓解为完全缓解+部分缓解，疾病控制为完全缓解+部分缓解+疾病稳定。

1.3.2肝功能变化及不良反应发生情况评价：比较TACE治疗前、治疗后1周、2周及1个月的肝功能变化情况，主要包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TIBL)及白蛋白(ALB)；同时记录TIPS及TACE治疗术后不良反应及并发症发生情况。

1.3.3随访：本研究随访时间6～35个月，平均24个月，于患者出院后1、3、6、12个月进行随访，之后每年随访1次，结束时间为患者死亡、肝移植或截至2020年10月。随访方式为来院随访或电话随访。统计再出血发生率、肿瘤进展情况及生存率。

2 结果

2.1TIPS治疗结果 本组30例均成功实施TIPS治疗，成功率100%，其中25例行胃冠状静脉栓塞，9例既往行内镜硬化治疗者中有5例未行胃冠状静脉栓塞；门静脉压力由术前的(37.58±7.26)mmHg降至术后的(23.35±6.47)mmHg，差异有统计学意义(P<0.05)。腹部超声显示，术后1年支架通畅率为93.3%(28/30)，2年通畅率为90.0%(27/30)。本组随访期间3例分别于术后6、12及15个月出现上消化道出血复发，腹部超声提示分流道狭窄2例，后行分流道球囊扩张治疗；分流道阻塞1例，再次行TIPS治疗，至随访结束均无出血再复发。围手术期无死亡及肿瘤破裂出血相关并发症发生。随访期间无TIPS导致的肿瘤远处转移情况发生。

2.2TACE治疗结果 30例TIPS术后共行TACE治疗85次(平均2.83次，范围2～8次)。其中22例行至少3次TACE治疗，其余8例行2次TACE治疗。采用mRECIST评估多次TACE的治疗效果显示，完全缓解5例，部分缓解6例，疾病稳定14例，疾病进展5例；其中1例于第3次TACE治疗后行肝部分切除术，3例于第2次TACE治疗后行射频消融治疗。本组6、12和24个月生存率分别为93.3%、83.3%和67.7%。随访期间5例死亡，死亡原因均为肝癌多发转移导致多脏器功能衰竭。

2.3TACE治疗前后肝功能变化 TACE治疗后1周AST及ALT较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后2周和1个月AST及ALT与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，TACE治疗前后TIBL及ALB比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。每次TACE治疗后1个月TBIL、ALT、AST、ALB比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 30例肝癌合并肝硬化上消化道出血TACE治疗前后肝功能比较

表2 肝癌合并肝硬化上消化道出血每次TACE治疗后1个月肝功能比较

2.4不良反应及并发症发生情况

2.4.1TIPS相关不良反应及并发症：TIPS术后不良反应主要为肝性脑病6例(20.0%)、恶心呕吐3例(10.0%)、腹痛4例(13.3%)，均予以内科对症支持治疗后症状消失。无TIPS相关肿瘤破裂、肿瘤远处转移、死亡等发生。

2.4.2TACE相关不良反应及并发症：TACE治疗后不良反应主要为发热10例(33.3%)、腹痛6例(20.0%)、恶心呕吐9例(30.0%)，均予以内科对症支持治疗后症状消失。治疗后均未出现肝功能衰竭、肝脓肿、胆汁漏、腹腔出血等严重并发症。

3 讨论

肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，约80%与肝硬化相关，门静脉高压是肝硬化失代偿期最常见的并发症，严重的门静脉高压会引起上消化道出血、顽固性腹水等症状，从而使肝癌的治疗受到限制[8]。文献报告显示，肝癌合并门静脉高压患者中27.0%～35.7%会出现不同程度的食管胃底静脉曲张，其中15%～28%的患者因食管胃底静脉曲张破裂出血导致死亡，因此对肝癌合并门静脉高压特别是食管胃底静脉曲张破裂出血患者的治疗极具挑战[9]。

TIPS广泛用于治疗门静脉高压导致的一系列临床症状包括食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水等[10-11]。然而，根据目前的治疗方案，肝癌是TIPS治疗门静脉高压的相对禁忌。近年来，随着介入治疗技术不断进步，越来越多的文献报道了肝癌合并肝硬化行TIPS治疗的安全性和有效性。QIU等[13]研究显示，TIPS治疗209例肝癌合并肝硬化门静脉高压并无严重并发症(腹腔出血、肿瘤破裂等)发生。LUO等[14]发现，TIPS治疗肝癌的成功率为97.69%，且围术期无相关并发症发生。本研究显示，30例肝癌合并肝硬化上消化道出血行TIPS治疗的成功率为100%，且无严重手术并发症发生。手术后门静脉压力较术前显著降低，上消化道出血得到有效控制。复查腹部超声显示，术后1和2年支架通畅率分别为93.3%和90.0%。随访期间3例出现上消化道出血复发，其中分流道狭窄2例，后行分流道球囊扩张治疗；分流道阻塞1例，再次行TIPS治疗。术后发生肝性脑病6例(20%)，恶心呕吐3例(10%)，腹痛4例(13.3%)，均予以内科对症支持治疗后症状消失，无TIPS相关肿瘤破裂、肿瘤远处转移、死亡等发生。上述结果表明TIPS对于肝癌合并肝硬化上消化道出血患者安全、有效，并未增加围术期并发症。

与单纯肝癌治疗相比，肝癌合并肝硬化门静脉高压的治疗更具挑战性。TACE由于创伤小、毒副作用少等优势成为晚期肝癌特别是合并肝硬化门静脉高压患者的首选治疗方式[18-19]。TACE治疗能够显著延长肝癌患者的中位无进展生存期及总生存期，且不良反应发生率较低[5-6]。但对于TIPS术后TACE治疗肝癌合并肝硬化上消化道出血的有效性国内外报道较少。杨栓元和周密旺[15]报道显示，TACE联合TIPS治疗肝癌并发门静脉高压的有效率明显高于未行TIPS患者，术后15 d ALT及AST较术前明显增高，术后30 d逐渐恢复正常，但其仅比较了单次TACE的疗效，具有一定局限性。周思佳等[16]研究显示，TACE联合TIPS治疗可有效延长肝癌合并肝硬化门静脉高压患者的生存期，但未统计其对肝功能的影响及不良反应发生情况。MIURA等[20]报道，TIPS术后行TACE治疗的6个月客观缓解率为56.3%，不良反应发生率为11.1%。其他相关文献也证实肝癌合并肝硬化门静脉高压患者TIPS术后行TACE治疗是安全、有效的[21-23]。本研究30例TIPS术后共行TACE治疗85次(平均2.83次，范围2～8次)。治疗效果显示，完全缓解5例，部分缓解6例，疾病稳定14例，疾病进展5例。6、12和24个月生存率分别为93.3%、83.3%和67.7%。本研究结果稍高于既往文献报道，考虑可能与以下因素有关：①本组病例术前Child-Pugh分级主要为A级和B级，而C级患者较少，既往文献报道C级病例相对较多；②研究病例瘤体相对较小，且无门静脉侵犯；③所有病例均行超选择性插管栓塞尽可能保护正常肝脏组织；④病例数相对较少。结合既往文献报道表明TIPS术后多次TACE治疗肝癌合并肝硬化上消化道出血可有效提高患者生存率。

TIPS是通过改变门静脉血流方向降低门静脉压力，会导致肝内门静脉灌注降低，而TACE治疗是通过栓塞肝动脉，理论上会进一步加重肝功能损伤。本研究结果显示，TACE治疗后1周AST及ALT较治疗前升高，治疗后2周左右逐渐好转，治疗后1个月恢复至术前水平；且第2次及第3次TACE治疗后1个月与第1次TACE治疗后肝功能比较差异无统计学意义。虽然大部分患者TIPS术后TACE治疗1周均出现转氨酶升高，但未行TIPS术治疗的肝癌患者TACE治疗后同样会出现转氨酶升高。本研究中TACE治疗后常见不良反应表现为发热、腹痛、恶心呕吐，予以内科对症支持治疗后症状消失。治疗后均未出现肝功能衰竭、肝脓肿、胆汁漏、腹腔出血等严重并发症。由此可见TIPS术后多次TACE治疗肝癌合并肝硬化上消化道出血未加重肝功能损伤，且安全可靠。

本研究还具有一定的局限性：①病例较少，随访时间较短，缺乏大样本及中远期随访结果；②缺乏对照研究。后续应进一步补充不同方式治疗肝癌合并肝硬化的比较研究。

综上所述，多次TACE联合TIPS治疗肝癌合并肝硬化上消化道出血患者安全有效，可明显提高患者的生活质量，延长生存期。