对比分析3种非甾体类药物在耳内镜手术中的镇痛效果

萧红燕 傅丹云 贾继娥

（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院麻醉科 上海 200031）

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳科是国内开展鼓室成型手术最早也是治疗项目最为复杂的医疗单位之一，耳科手术围术期目前存在的突出问题有：患者术中血流动力学不平稳造成术野出血较多，操作难度增加；患者术后苏醒期呛咳和躁动导致听小骨移位，造成手术失败；患者术后切口疼痛、咽痛、头晕、恶心呕吐等不良反应发生率较高。特别是对于耳外科患者，围术期管理中恶心和呕吐发生率达10.2%，单纯局麻患者最高达38.0%［1］，故围术期良好的镇痛、减少术后不良反应发生是耳科麻醉医学的关注焦点。

阿片类药物是围术期常用的麻醉性镇痛药，但全麻手术中应用阿片类药物会增加患者术后头晕、恶心和呕吐等不良反应，患者舒适感体验较差并影响康复。有研究提出手术中可应用非阿片药物及神经阻滞等技术来代替阿片类药物在手术麻醉中的应用，形成一种新的去阿片麻醉镇痛模式，以期减少患者对阿片类药物的暴露及相关不良反应的风险。去阿片麻醉在妇科门诊手术［2］、乳腺外科［3］、腹腔镜胆囊切除［4］、腰椎减压［5］等全麻手术中实施均报道安全有效，且推进患者术后的快速康复。与此同时，非甾体类药物具有镇痛效果确切、抑制炎症及减少应激等作用，不存在阿片类药物易成瘾、恶心呕吐及呼吸抑制等不良反应。以非甾体类药物为基础，减少阿片类药物使用的多模式镇痛方案成为加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）疼痛管理中的主流趋势。

目前耳内镜技术应用日益广泛，其手术具有创伤小、视野清晰及恢复快等优点［6-7］。正因其创伤较小、手术时间短等优点，对于麻醉镇痛强度的需求也有所下降，适用于ERAS疼痛管理［8］。本文针对我院耳内镜全麻手术患者进行去阿片麻醉研究，对比分析临床上常用的3种非甾体类抗炎药（氟比洛芬酯、帕瑞昔布钠和丙帕他莫）与常规阿片类药物舒芬太尼对耳内镜患者术后疼痛、恶心呕吐及苏醒时间的影响。

资料和方法

临床资料本研究选取2019年10月—2020年10月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院行耳内镜手术的患者140例，美国麻醉医师协会（American society of Anesthesiologist，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，其中男性47例，女性93例，年龄18～65岁，平均年龄（44.26±12.04）岁。按随机数字表法分为4组：氟比洛芬酯组（Flu组）；帕瑞昔布钠组（Par组）；丙帕他莫组（Pro组）；舒芬太尼组（Suf组）；每组35例。排除标准：严重心脑血管疾病患者；肝、肾等重要脏器功能不全患者；消化道溃疡患者；有麻醉药物或非甾体类药物过敏史的患者；无法配合或者拒绝参加者。本研究通过复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会批准（伦理注册号ChiCTR2000038801），麻醉前患者均签署书面知情同意书。

麻醉方法所有患者均采取全身麻醉+喉罩管理，手术方式为耳内镜下鼓室成形术。具体方法：所有患者进入手术室后，监测无创血压、心电图、脉搏氧饱和度、脑电双频指数（bispectral index，BIS）。麻醉诱导：丙泊酚2～2.5 mg/kg，瑞芬太尼0.5～1 μg/kg，罗库溴铵0.6 mg/kg，置入可弯曲喉罩。麻醉维持：持续吸入七氟醚1.0 MAC，复合瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1，根据血压调整瑞芬太尼剂量，监测BIS 40～60。潮气量为6～8 mL/kg，呼吸频率12次/min，吸呼比1∶2，氧流量2 L/min。外科医师切皮前常规予局部阻滞，于手术区域外耳道上壁、后壁、下壁3点皮下浸润1%利多卡因+1∶20万肾上腺素共5 mL。苏醒：手术结束前30 min给予0.35 mg/kg多拉司琼预防呕吐。手术结束时关闭七氟烷和瑞芬太尼，常规予新斯的明进行肌松药物拮抗。拔管条件：意识恢复，可以完成睁眼、握手、抬头等指令；自主呼吸恢复，呼吸频率12～20次/min，潮气量大于5 mL/kg，吸空气时SpO2可以维持在95%以上；咽反射活跃；吸净口腔及咽后壁分泌物后拔除喉罩。

Suf组患者术毕前15～30 min给予0.2 μg/kg舒芬太尼；非甾体类组患者麻醉术毕前15～30 min给予氟比洛芬酯（50 mg）、帕瑞昔布钠（40 mg）、丙帕他莫组（2 g）。

观察指标主要观察指标：视觉模拟法（visual analogue scale，VAS）疼痛评分，记录患者PACU期间复苏拔管结束时、术后6 h、术后24 h VAS评分：0表示无痛，10代表最痛，患者根据自身疼痛程度在这11个数字中挑选一个数字代表疼痛程度。3分以下表示有轻微的疼痛、患者能忍受。根据患者的疼痛情况和需求采用术后镇痛补救措施，如VAS评分＞3分则可静注舒芬太尼0.05 μg/kg或口服非甾体类镇痛药物，并记录补救剂量和次数。

次要观察指标：恶心评分，0=无；1=休息时无；运动时稍有；2=休息时间隔的恶心感；3=休息时持续的恶心感；4=运动时严重的恶心感。呕吐评分，0=无；1=轻度（1～2次/天）；2=中度（3～5次/天）；3=重度（＞6次/天）。

观察患者有无低氧血症、咽痛、瘙痒、眩晕和胃肠道反应等，统计不良反应发生率。其他指标：患者的手术时间，麻醉苏醒情况，拔管时间，拔管时有无呛咳发生。

统计学方法采用SPSS 24.0统计学软件进行分析，本研究中搜集的计量资料作正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（M）和第25、75百分位数（P25，P75）表示，总体差异比较采Kruskal-Wallis H检验，H检验之后得到拒绝原假设的结论时用Nemenyi法进行多重比较。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一般情况4组患者一般资料（性别、年龄、体重指数）差异无统计学意义（表1），具有可比性。

表1 4组耳内镜手术患者的一般临床资料Tab 1 Clinical characteristics of the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery ［n or（±s）］

表1 4组耳内镜手术患者的一般临床资料Tab 1 Clinical characteristics of the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery ［n or（±s）］

Flu：Flurbiprofen axetil；Par：Parecoxib；Pro：Propacetamol；Suf：Sufentanil.

Items Sex（F/M）Age（y）BMI（kg/m2）ASA physical status（Ⅰ/Ⅱ）Group Flu（n=35）27/8 46.2±12.4 23.1±3.4 26/9 Group Par（n=35）19/16 40.7±13.1 22.6±3.5 24/11 Group Pro（n=35）25/10 45.5±8.9 22.7±3.2 26/9 Group Suf（n=35）22/13 44.6±13.0 22.7±2.7 27/8 F or χ2 4.708 1.443 0.152 0.698 P 0.194 0.233 0.928 0.874

术后镇痛效果比较耳内镜术中单纯使用3种非甾体类药物与总量0.2 μg/kg舒芬太尼，4组患者术后24 h内VAS评分中位数值均＜2，术后镇痛效果均良好（表2）；苏醒期间拔管后和术后24 h 4组患者的VAS评分均无显著性差异。术后6 h：Par组的VAS评 分 低 于Pro组（P=0.039）和Suf组（P=0.015），Flu组、Pro组与Suf组的VAS评分差异无统计学意义。

表2 4组耳内镜患者在术后3个时间点耳痛VAS评分的比较Tab 2 Comparison of VAS scores of postoperative earache at 3 time points in the 4 groups［M（P25，P75），n=35］

拔管时间比较4组患者的手术时间和拔管时间见表3，4组手术时间差异无统计学意义。复苏期间的平均拔管时间，Suf组［（23.83±5.73）min］与Flu组［（18.71±5.99）min，P=0.001］和Pro组［（19.69±6.97）min，P=0.009］相比，差异均有统计学 意 义；Par组［（23.26±7.50）min］与Flu组（P=0.005）和Pro组（P=0.025）相比，差异均有统计学意义，Par组与Suf组比较差异无统计学意义。

表3 4组耳内镜患者的手术时间和拔管时间比较Tab 3 Comparison of operation time and extubation time in the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery［（±s），n=35］

表3 4组耳内镜患者的手术时间和拔管时间比较Tab 3 Comparison of operation time and extubation time in the 4 groups of patients undergoing ear endoscopic surgery［（±s），n=35］

（1）vs.Group Suf，P=0.001；（2）vs.Group Par，P=0.005；（3）vs.Group Suf，P=0.009；（4）vs.Group Par，P=0.025.

Items Operation time（min）Extubation time（min）Group Flu 54.91±19.73 18.71±5.99（1）（2）Group Par 58.60±20.54 23.26±7.50 Group Pro 54.37±21.05 19.69±6.97（3）（4）Group Suf 59.20±19.64 23.83±5.73 F P 0.666 0.020 0.525 5.246

术后恶心呕吐等不良反应发生率比较本研究所有140例患者在手术结束前30 min常规给予0.35 mg/kg多拉司琼预防术后恶心呕吐，术后发生恶心呕吐2例，发生率为5.7%，均为Suf组患者，分别为37岁和56岁的女性患者，其术后6 h恶心呕吐评分1/0、0/1，休息后好转。单纯使用非甾体类的患者术后24 h内随访均未发生明显恶心呕吐等不良反应。Suf组术后咽痛和嘴角麻木各随访1例，Par组出现1例术后头晕，Flu组有1例术后咽痛事件，总不良反应率4组患者间比较差异无统计学意（χ2=6.269，P=0.099）。其他各组均未发生过敏、皮疹、皮肤瘙痒、腹部胃肠不适及呼吸抑制等不良反应。4组患者均未出现术中术后严重不良事件。

讨 论

本研究显示，单纯使用3种非甾体类与总量0.2 μg/kg舒芬太尼的耳内镜全麻手术患者24 h内疼痛评分均较低（VAS＜2），4组患者术后24 h内均未要求追加镇痛类药物，显示本研究达到了较好的镇痛效果。围术期良好的镇痛可以有效缓解应激反应，对机体免疫起到一定的保护作用，促使患者快速康复。传统的五官科手术围术期镇痛药物主要为阿片类药物，但会引发一定的不良反应，影响患者预后［9-10］。耳内镜手术创伤小、手术时间较短［本研究140名患者平均手术时间（56.78±20.07）min］，且术后疼痛的来源主要是其自体耳屏软骨的切口痛，其次为外耳道填塞的不适感［9］。我院五官科全麻手术吸取国内外同行经验，经过多年的临床探索，将可弯曲喉罩安全有效地用于耳科手术。患者头位的轻度转动不影响喉罩对位，且喉罩置入及拔除时刺激小，避免了呛咳及不适感，血流动力学稳定，并可减少阿片类药物的使用。目前越来越多的研究认为耳科手术的术后疼痛可以用少量或不使用阿片类药物来控制，外科医师与麻醉医师应该齐心协力，尽量减少麻醉阿片药物处方［11］。

本研究探讨耳内镜ERAS疼痛管理，以非甾体类药物为基础，去阿片或减阿片-多模式麻醉镇痛效果，包括术前充分利用利多卡因局部浸润麻醉［12］、术中单纯使用非甾体类镇痛、术后按需继续口服非甾体类镇痛药，将镇痛贯穿围手术期始终，术后观察24 h并记录苏醒情况及不良反应。结果显示，术后复苏期间拔管后和术后24 h 3种非甾体类组与Suf组患者的VAS评分均无显著差异。总体来说，耳内镜患者术后6 h疼痛感较强，此时Par组的VAS评分低于Pro组（P=0.039）和Suf组（P=0.015），说明帕瑞昔布钠术后6 h镇痛效果稍强；Flu组、Pro组与Suf组的VAS评分差异无统计学意义。有研究随访耳鼻喉科手术术后予阿片类或布洛芬进行疼痛管理0～7天的患者，其疼痛评分呈递减趋势［13］，故围术期镇痛管理需考虑的因素有具体手术部位、手术方式及麻醉镇痛药物作用时间。研究选取临床中常用的3种非甾体类药物：非选择性非甾体类药物（氟比洛芬酯）、选择性COX-2抑制剂（帕瑞昔布钠）和对乙酰基酚前体药物（丙帕他莫），镇痛效果较好，5～15 min起效，持续4～12 h甚至更长，能够减少因手术治疗而带来的应激反应。与麻醉镇痛药物不同的是，非甾体类药物镇痛作用具有“天花板效应”，即镇痛疗效达到一定程度后其作用不随药物剂量增加而增加。回顾术中使用的瑞芬太尼，是临床中一种全新型的超短效阿片受体激动剂，停药以后血浆浓度下降速度相对比较快，镇痛作用立即消失，对术后镇痛干扰较小。

恶心呕吐是阿片类药物常见的术后不良反应，与激动μ受体有关。已有研究证实，术后镇痛应用非甾体类药物，其术后恶心呕吐发生率明显低于阿片类药物芬太尼［14］。而本次研究围绕围术期的无痛体验和快速康复是舒适化医疗研究的重要课题，也是人文关怀的重要体现。既往研究中，耳科手术术后恶心呕吐发生率达10.2%，单纯局麻患者最高达38.0%［1］，本研究所有患者在手术结束前30 min常规给予0.35 mg/kg多拉司琼预防术后恶心呕吐。结果显示，4组患者的术后恶心呕吐发生率均较低，140例病例中术后发生恶心呕吐共2例，均为Suf组女性患者，发生率为5.7%，且4组间未见明显差异。与上述报道研究结果不同的原因可能与本试验设计中预防性地应用多拉司琼有关，也可能与术中给药剂量及随访观察的时间点不同有关。

本研究中其他不良反应如术后头晕、术后咽痛发生率极低，有1个术后出现嘴角麻木的病例可能与术中鼓索神经离断相关，4组均未发生明显的过敏、皮疹、皮肤瘙痒、腹部不适、呼吸抑制等不良反应。

术后苏醒恢复时，单用氟比洛芬酯或丙帕他莫与阿片类舒芬太尼相比，均能明显缩短患者复苏期拔管时间（P＜0.05）。实验和临床数据表明，静脉注射帕瑞昔布可抑制脊髓环氧化酶，在产生抗伤害和降低超敏反应方面具有潜在的作用，具有外周、中枢的双重镇痛效果［15］。帕瑞昔布钠相比其他两种非甾体类药物出现较长的拔管时间，可能与其较强的中枢镇痛作用有关，但与舒芬太尼相比也不会延迟拔管时间，帕瑞昔布钠组拔管时间与舒芬太尼组比较无显著性差异。

本研究的不足之处在于样本量较小、术后随访时间较短。临床随访了术后24 h，这与耳内镜手术快速周转有关，本院耳内镜患者基本于术后第2天出院。术中使用了超短效阿片类药物瑞芬太尼，完全去阿片麻醉及如何确定联合用药中阿片类对患者的最低有效剂量，仍有待进一步研究和探索。

本研究提示，单纯使用氟比洛芬酯、帕瑞昔布钠或丙帕他莫的去阿片麻醉均能够有效缓解耳内镜术后患者的疼痛感。单纯使用这3种非甾体类药物的去阿片麻醉，术后恶心呕吐及其他不良反应发生率低，单纯使用氟比洛芬酯或丙帕他莫可缩短耳内镜患者的苏醒时间，促进患者的快速康复。单纯使用这3种非甾体类药物的耳内镜全麻患者术后苏醒完全，并且能够获得良好的术后镇痛效果，有利于患者的预后。

综上所述，对于创伤小、手术时间短的耳内镜手术，单纯应用氟比洛芬酯、帕瑞昔布钠或丙帕他莫进行术后镇痛是一种安全有效的麻醉方式，具有一定的临床价值。

作者贡献声明萧红燕数据采集，论文构思、撰写和修订。傅丹云数据采集与分析。贾继娥论文构思指导和审校。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。