心肌做功参数评估重度子痫前期孕妇子代新生儿期心肌损伤的前瞻性研究

陈慧赟 潘涛 李洪 徐秋琴 孙芳璨 韩冰 顾欣贤

（1.苏州大学附属第一医院妇产科，江苏苏州 215000；2.苏州大学附属儿童医院新生儿科，江苏苏州 215000；3.苏州大学附属儿童医院心超室，江苏苏州 215000；4.苏州大学附属独墅湖医院超声科，江苏苏州 215000）

“健康和疾病的发育起源”学说认为不良宫内环境使胎儿代谢、组织器官结构与功能发生改变，在生长发育过程中演变为成人期疾病［1］。子痫前期是妊娠期特有疾病，发病机制复杂，子痫前期孕妇胎盘的缺血、低氧状态能够诱发过度的氧化应激和炎症反应，不良的宫内环境可能诱发子代表观遗传修饰改变，各种机制相互作用损害子代血管内皮结构与功能，引起心肌损伤［2-3］。早期识别子代亚临床心肌损伤有助于早期干预，减少其在成年后罹患心血管疾病的风险，提高子痫前期子代的生命健康水平。Russell等［4］提出了无创性测量左室压力-应变环（pressure-strain loop，PSL）面积来定量心肌做功的新方法，可反映心肌耗氧，是目前能够评价早期心功能亚临床改变的敏感指标。多项研究均表明，心肌做功参数在多种成人心脏疾病的诊疗中有很大的临床应用潜能［5-7］。本研究首次将心肌做功参数应用于新生儿，来探索子痫前期子代在新生儿期心功能是否存在亚临床损伤。

1 资料与方法

1.1 研究对象

前瞻性收集2020年6月至2021年4月在苏州大学附属第一医院产科由重度子痫前期孕妇分娩的早产儿25例作为重度子痫前期组，同时收集无严重妊娠期并发症孕妇分娩的胎龄匹配的早产儿25例作为对照组。重度子痫前期组男性15例、女性10例，平均胎龄（33.4±1.8）周；对照组男性14例、女性11例，平均胎龄（34.3±1.9）周；两组性别（χ2=0.082，P=0.774）和胎龄（t=-1.843，P=0.072）差异无统计学意义。新生儿体表面积计算采用Du Bois公式［8］：W0.425×H0.725×K，W为体重（kg），H为身长（cm），K为0.007184。

纳入标准：（1）重度子痫前期组孕妇符合重度子痫前期诊断标准［9］，即子痫前期孕妇出现下述任一表现为重度子痫前期：①血压持续升高不可控制：收缩压≥160 mm Hg和/或舒张压≥110 mm Hg；②持续性头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现；③持续性上腹部疼痛及肝包膜下血肿或肝破裂表现；④转氨酶水平异常：血丙氨酸氨基转移或天冬氨酸氨基转移酶水平升高；⑤肾功能受损：尿蛋白定量＞2.0 g/24 h；少尿（24 h尿量＜400 mL，或每小时尿量＜17 mL），或血肌酐水平＞106μmol/L；⑥低蛋白血症伴腹水、胸腔积液或心包积液；⑦血液系统异常：血小板计数呈持续性下降并低于100×109/L；微血管内溶血，表现有贫血、血乳酸脱氢酶水平升高或黄疸；⑧心功能衰竭；⑨肺水肿；⑩胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥等。（2）对照组孕妇血压正常，无严重妊娠期并发症。（3）均在我院建卡并规律产检。（4）取得新生儿直系亲属对本研究的知情同意。排除标准：（1）孕期出现其他严重妊娠期并发症；（2）妊娠合并严重内外科疾病；（3）新生儿有先天性心脏病或其他畸形、窒息史或需要正压通气者；（4）心脏彩超图像不佳、新生儿哭闹不配合及患儿家长拒绝随访者。本研究经苏州大学附属第一医院医学伦理委员会（2020伦研批第052号）和苏州大学附属儿童医院医学伦理委员会（2020KS005）批准通过。

1.2 无创血压测量

患儿于静息状态下，在超声心动图检查开始前使用GEB4Oi心电监护仪进行右上肢无创血压测量。袖带气囊宽度为上臂长的40%，气囊长度为上臂周长80%为宜，根据患儿上臂围选择合适袖带［10］。测量3次取平均值，以右上肢测得的无创收缩压作为左室压力曲线峰值［4］。

1.3 超声心动图检查

应用GEVivid E90彩色多普勒超声诊断仪，使用6S-D探头（频率为6 MHz）进行经胸超声心动图检查。患儿平卧位，连接心电图，于胸骨旁采集胸骨旁左室长轴及短轴切面二维及彩色多普勒血流图像，于心尖采集心尖四腔心、两腔心和三腔心切面二维及彩色多普勒图像，四腔心、两腔心和三腔心的二维图像各连续采集3个心动周期，调节频帧70～100帧/s在最佳灰度下进行采集，各图像采集时患儿心率最大波动差值≤5次/min。按美国超声心动图学会房室腔测量指南标准［11］在胸骨旁长轴切面启动M型超声，于二尖瓣腱索水平测量室间隔舒张末期厚度（interventricular septum end-diastolic thickness，IVST）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVED）、左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVES）、左室后壁舒张末期厚度（left ventricular posterior wall end-diastolic thickness，LVPWd）、左室射血分数（leftventricular ejection fraction，LVEF）及左室短轴缩短分数（left ventricular fraction shortening，LVFS）。脉冲多普勒模式下，分别于心尖四腔心和五腔心切面将取样框置于二尖瓣口和主动脉瓣口获取各瓣口血流频谱。组织多普勒模式下，在心尖四腔心切面将取样框置于侧壁瓣环处获得组织多普勒频谱。

1.4 超声心动图常规分析

脉冲多普勒二尖瓣口血流频谱测量二尖瓣口舒张早期血流速度峰值（mitral early diastolic peak velocity，E）、二尖瓣口舒张晚期血流速度峰值（mitral late diastolic peak velocity，A），计算E/A值。组织多普勒频谱上分别测量二尖瓣环侧壁收缩期速度峰值（mitral annular peak systolic velocity，Sa）、二尖瓣环侧壁舒张早期速度峰值（mitral annular early diastolic peak velocity，Ea），计算E/Ea值［11］。测量左室等容收缩时间、等容舒张时间及射血时间，计算心肌做功指数=（左室等容收缩时间+左室等容舒张时间）/左室射血时间［12］。在胸骨旁左室长轴切面测量左室流出道（left ventricular outflowtract，LVOT）内径，在主动脉血流频谱测量每搏量及心输出量［11］。

1.5 二维斑点追踪超声心动图分析应变及心肌做功参数

将所采集的标准心尖四腔心、两腔心和三腔心二维图像导入GEEchoPAC 203工作站进行分析。首先在二维图像收缩末期分析纵向应变，手动描记左室心内膜边界，系统自动生成感兴趣区，如有必要，手动调节感兴趣区宽度，在各切面上进行二维斑点追踪，得出左室心肌应变参数。然后工作站根据二维超声图像上主动脉瓣和二尖瓣开闭事件的时间确定左室等容收缩期和左室射血期的持续时间，利用左室心肌二维应变联合无创测得的左室收缩压构建无创PSL，根据PSL面积计算左室整体心肌做功参数［4］：（1）心肌整体做功指数（global work index，GWI）：从二尖瓣关闭到二尖瓣打开计算的左室PSL范围内的总功；（2）整体有用功（global constructive work，GCW）：在收缩期由左室完成的有助于左室射血做功，包括收缩期心肌细胞缩短、等容舒张期心肌细胞延长所做的功；（3）整体无用功（global waste work，GWW）：对左室射血没有贡献的做功，包括收缩期心肌细胞的延长和等容舒张期心肌细胞缩短所做的功；（4）整体做功效率（global work efficiency，GWE）：GCW/（GCW+GWW）；这些值均不受左室峰值压力影响。

1.6 统计学分析

应用SPSS26.0软件进行统计学分析。计量资料服从正态分布时以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；若不服从正态分布以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用频数和率（%）表示，率的比较采用χ2检验。P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生长发育及部分常规超声心动图参数比较

与对照组相比，重度子痫前期组的身长和体表面积在出生后24 h内、48～72 h及14～28 d均更短更小（P＜0.05），体重在出生后24 h内和48～72 h更轻（P＜0.05），LVOT内径在出生后24 h内降低，IVST在出生后48～72 h和14～28 d减小（P＜0.05）。2组间体重指数、收缩压、舒张压、心率、肺动脉内径、LVED、LVES及LVPWd在新生儿期所选取的3个时间点差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 一般资料及常规超声心动图参数比较 ［±s或M（P25，P75）］

表1 一般资料及常规超声心动图参数比较 ［±s或M（P25，P75）］

项目出生后24 h内对照组(n=12)重度子痫前期组(n=21)t/Z值 P值出生后48～72 h对照组(n=18)重度子痫前期组(n=19)t/Z值 P值出生后14～28 d对照组(n=14)重度子痫前期组(n=24)t/Z值 P值身长(cm)-3.227 0.001-3.227 0.001-2.362 0.024体重(g)体表面积(m2)体重指数(kg/m2)46.0(44.0,48.0)2 318±491 0.164±0.022 10.4(9.9,12.2)42.0(39.8,43.0)1 716±432 0.134±0.021 9.6(8.7,10.9)-3.668 0.001-2.810 0.008-1.918 0.055-3.920＜0.001-3.106 0.004 47.3±2.1 2 050(1 932,2 498)0.163±0.016 45.5±2.4 1 870(1 725,2 125)0.151±0.015-2.432 0.020-1.834 0.067 47.0(44.0,48.3)2 096±518 0.156±0.024 9.9±1.5 42.0(40.0,44.0)1 657±428 0.133±0.021 9.3±1.4-1.403 0.170 9.7±1.3 9.3±1.1-1.031 0.309

表1（续）

2.2 左室收缩和舒张功能比较

与对照组相比，重度子痫前期组在出生后24 h内每搏量降低，E/A值和E/Ea值增加（P＜0.05）。在出生后48～72 h，2组左室收缩和舒张功能各基本参数差异无统计学意义（P＞0.05）。在出生后14～28 d重度子痫前期组E峰、A峰和E/Ea值均高于对照组（P＜0.05）。2组新生儿的心输出量、射血分数、缩短分数、左室做功指数、Ea峰和Sa峰在所选取的3个时间点差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 左心室收缩及舒张功能比较 ［±s或M（P25，P75）］

表2 左心室收缩及舒张功能比较 ［±s或M（P25，P75）］

注：［E］二尖瓣口舒张早期血流速度峰值；［A］二尖瓣口舒张晚期血流速度峰值；［Ea］二尖瓣环侧壁舒张早期速度峰值；［Sa］二尖瓣环侧壁收缩期速度峰值。

出生后24 h内出生后14～28 d项目对照组(n=12)t/Z值出生后48～72 h对照组(n=18)P值重度子痫前期组(n=19)t/Z值P值t/Z值P值对照组(n=14)重度子痫前期组(n=24)重度子痫前期组(n=21)3.50(3.00,5.00)0.45(0.34,0.67)63±6 32(30,35)0.36±0.08 0.46±0.11 0.52±0.11 0.89±0.15 0.060±0.017 8.0±2.2 0.04(0.03,0.04)2.74±0.87每搏量(mL)-2.203 0.028 3.06±1.00-1.036 0.307-0.340 0.734心输出量(L/min)射血分数(%)缩短分数(%)心肌做功指数E峰(m/s)A峰(m/s)E/A值Ea峰(m/s)E/Ea值Sa峰(m/s)-1.722 1.222-0.886-0.822 1.462-0.432 2.360-0.721 2.696-0.952 0.085 0.231 0.376 0.417 0.154 0.669 0.025 0.476 0.011 0.341 0.45±0.15 69±6 36.4±4.6 0.38±0.10 0.43(0.40,0.55)0.50±0.09 0.95±0.20 0.06(0.05,0.08)8.2±1.9 0.04(0.04,0.05)0.37±0.12 70±6 36.2±4.6 0.34±0.12 0.52(0.43,0.60)0.56±0.11 0.95±0.16 0.06(0.04,0.07)9.5±3.2 0.04(0.03,0.05)-1.893 0.099-0.155-0.927-1.461 1.797 0.052-0.895 1.566-0.952 0.067 0.922 0.878 0.360 0.144 0.081 0.959 0.371 0.128 0.341 3.50(2.75,4.00)0.54(0.42,0.63)67±5 33.9±4.0 0.38±0.08 0.52±0.11 0.54±0.14 0.97±0.15 0.064±0.012 8.2±2.4 0.04(0.04,0.05)3.00(3.00,5.00)0.46(0.41,0.69)69±5 35.7±3.8 0.34±0.07 0.63±0.14 0.68±0.15 0.94±0.13 0.061±0.012 10.7±3.0 0.05(0.03,0.05)0.820 0.212 0.175 0.130 0.024 0.020 0.581 0.398 0.024 0.506 3.00(2.00,3.00)0.36(0.28,0.49)66±7 34(30,36)0.32±0.15 0.52±0.12 0.51±0.10 1.03±0.18 0.055±0.019 10.2±2.2 0.04(0.03,0.04)-0.227 1.271 1.384-1.551 2.385 2.469-0.557-0.854 2.390-0.665

2.3 左室心肌应变及做功参数比较

2组新生儿的左室心肌（心内膜下、中层、心外膜下）纵向分层应变和整体纵向应变在所选取的3个时间点差异均无统计学意义（P＞0.05）。在出生后24 h内，重度子痫前期组GWI和GCW低于对照组（P＜0.05）；在出生后48～72 h GWW高于对照组，GWE低于对照组（P＜0.05）；在出生后14～28 d GWE仍低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 左室心肌应变及做功参数比较 ［±s或M（P25，P75）］

表3 左室心肌应变及做功参数比较 ［±s或M（P25，P75）］

注：［GLS-endo］心内膜下心肌整体纵向应变；［GLS-mid］中层心肌整体纵向应变；［GLS-epi］心外膜下心肌整体纵向应变；［GLS］整体纵向应变；［GWI］整体做功指数；［GCW］整体有用功；［GWW］整体无用功；［GWE］整体做功效率。

出生后24 h内出生后48～72 h 出生后14～28 d项目t/Z值对照组(n=12)P值t/Z值P值对照组(n=18)重度子痫前期组(n=19)t/Z值P值重度子痫前期组(n=21)对照组(n=14)重度子痫前期组(n=24)-24.0±2.0-21.3±1.6-18.9±1.6-21.3±1.7 939±145-25.5±2.0-22.0±1.8-19.7±1.8-22.4±1.9 853±97-25.0±2.8-22.0±2.9-19.6±2.6-22.1±2.6 886±209 GLS-endo(%)GLS-mid(%)GLS-epi(%)GLS(%)GWI(mm Hg%)GCW(mm Hg%)GWW(mm Hg%)GWE(%)-25.0±4.2-21.9±3.4-19.4±3.2-21.8±3.4 799±126-0.959-0.540-0.514-0.460-2.917 0.345 0.593 0.611 0.648 0.007 0.681 0.032 0.076 0.404 0.616 0.501 0.974 0.940 0.689 0.543-25.6±2.7-22.0±2.3-19.4±1.9-22.3±2.2 817±132-25.5±2.3-22.4±2.0-19.6±1.8-22.3±2.0 793±151 0.141-0.457-0.355-0.108-0.479 0.888 0.650 0.724 0.915 0.635-2.314 1 339±210 28.0(21.3,51.5)97.0(95.0,98.0)1 162±212 30.5(21.3,35.8)97.0(95.8,97.3)0.027 0.614 1 291±177 26.0(20.0,33.0)97.0(97.0,98.0)1 336±266 34.0(23.0,78.0)96.0(94.0,98.0)0.544-0.582 0.564-0.431 0.667-1.993 0.046-1.948 0.051 1 364±244 21.0(13.5,27.5)97.6±0.9 1 318±241 29.5(19.3,49.8)96.8±1.7 0.044-0.906 0.365-2.288 0.022-2.085

3 讨论

既往多项研究观察到子痫前期孕妇的子代在胎儿期及新生儿期均存在亚临床心功能受损证据［13-15］，早期的心脏结构功能改变可能增加子痫前期子代未来患心血管疾病的风险。但传统超声心动图不易早期识别子痫前期子代的亚临床心肌损伤，心肌做功是能够评价早期心功能亚临床改变的良好指标［4］。既往研究中，将心肌做功参数应用在胸痛、高血压病及扩张型心肌病患者中，发现在早期心肌应变正常时心肌做功参数已有显著改变，反映了心肌做功参数对于心肌损害早期识别的敏感性［5-7］。

本研究中，重度子痫前期孕妇所分娩的早产儿的生长发育在新生儿期均落后于对照组早产儿。心脏的生长依赖血管生成，子痫前期母体循环中抗血管生成因子水平增加和血管内皮生长因子减少，可能通过胎盘-胎儿循环影响胎儿血管生成能力［16］，从而影响暴露于宫内不良环境的子代的心脏生长。本研究显示，重度子痫前期子代在出生后24 h内IVST与对照组比较差异无统计学意义，而出生后48～72 h及14～28 d IVST均较对照组减小，说明子代在脱离母体不良宫内环境后的新生儿期心脏生长发育也受影响。

二维多普勒方法下E/A值与舒张功能呈“U”型关系，较难鉴别正常和假性正常，且存在角度依赖性，需结合组织多普勒等指标综合判定。子痫前期子代在出生后24 h内和14～28 d E/Ea高于对照组，提示其仍存在心肌亚临床损伤，此时显著升高的二尖瓣血流峰值提示心室舒张功能因代偿呈现显著增加。子痫前期子代在出生48～72 h时，GWW增加，GWE降低，而GWI和GCW与对照组比较差异无统计学意义，提示在此时期存在功能代偿。

二维斑点追踪成像技术通过识别声学斑点追踪心肌运动，在此技术测得心肌应变基础上，联合无创测得的左室收缩压获得PSL面积来定量分析心肌做功的新方法，同时克服了角度依赖性和负荷依赖性［4］。本研究应用心肌做功参数观察到重度子痫前期分娩的早产儿在出生后24 h内GWI和GCW降低，说明在早产儿脱离母体24 h内不良宫内环境对其心肌仍有损害。出生后48～72 h，子痫前期子代GWW增加、GWE降低。无用功的增加可能是心肌纤维化和心肌重构所致心室收缩不同步，而心室肌收缩不同步也可降低心室的机械效率。Armstrong等［2］研究的小鼠模型探索了其中可能存在的机制，患妊娠期高血压疾病的小鼠后代高表达转录因子P300/Gata4/Gata6，可能通过激活某种转录机制诱导心肌肥大，促进心肌重构。本研究应用心肌做功参数定量分析结果表明重度子痫前期的不良宫内环境对子代亚临床心肌损伤在新生儿期持续存在，且在常规参数表现出代偿性正常值甚至高值时，心肌做功参数能早期反映其心肌损伤。值得注意的是，在出生后14～28 d，重度子痫前期子代GWE虽降低，但GWW与对照组比较差异无统计学意义，子痫前期子代的亚临床心肌损伤在未来的生长发育中将持续存在、逐渐进展还是随着脱离不良宫内环境而逐渐恢复，尚需进一步密切随访至成年期甚至老年期。

《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》［9］建议，有妊娠高血压和子痫前期并发严重症状时分娩时机应在孕34周，不应为等待促胎肺成熟而推迟分娩，因此本研究选取胎龄相匹配的早产儿作为对照观察重度子痫前期后代的心功能变化。但既往研究多以足月新生儿心功能作为对照，仅Lewandowski等［17］一项针对早产儿在成年期的心脏结构和功能的研究发现，早产与心肌重构有关。该研究同时还注意到，与正常早产儿相比，子痫前期孕妇分娩的早产儿在成年期表现出更低的收缩期纵向峰值应变，说明在控制早产这一因素后，子痫前期的不良宫内环境对子代心脏仍表现出不良影响。本研究首次开展针对重度子痫前期分娩的早产儿在新生儿期的心功能研究，并以胎龄相匹配的早产儿作为对照，研究结果与既往研究［13-15］相一致。

本研究的不足之处在于研究对象局限于苏州地区，样本量较小，有待于开展多中心研究，扩大样本量对心肌做功参数早期识别重度子痫前期子代心肌损伤的临床应用价值进行评估，以深入研究其在围生医学的临床意义。

综上所述，重度子痫前期孕妇分娩的早产儿在新生儿期生长发育落后于正常早产儿，心肌做功参数可早期识别重度子痫前期子代在新生儿期持续存在亚临床心肌损伤，为临床诊断治疗提供一种新的参考指标，曾有重度子痫前期宫内暴露的后代早期进行合理膳食、适量运动等心血管疾病危险因素管理不容忽视。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。