住院极早产儿宫外生长迟缓及相关因素的多中心前瞻性研究

沈蔚 郑直 林新祝 吴繁 田倩欣 崔其亮 袁媛 任玲 毛健 石碧珍王玉梅 刘玲 张京慧 常艳美 童笑梅 朱燕 张蓉 叶秀桢 邹静静 李怀玉赵宝银 邱银萍 刘淑华 马莉 徐颖0 程锐0 周文莉 武辉 刘志勇 陈冬梅高金枝 刘晶 陈玲 李丛 杨春燕 许平 张亚昱 呼斯乐 梅花 杨祖铭冯宗太 王三南 孟二艳 尚利宏 徐发林 欧少苹 巨容中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会全国多中心EUGR协作组

（1.厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院，福建厦门 361003；2.广州医科大学附属第三医院儿科，广东广州 510150；3.中国医科大学附属盛京医院，辽宁沈阳 110000；4.贵阳市妇幼保健院·贵阳市儿童医院，贵州贵阳 550002；5.北京大学第三医院，北京 100191；6.复旦大学附属儿科医院，上海 201102；7.广东省妇幼保健院，广东广州 510030；8.宁夏医科大学总医院，宁夏银川 750001；9.河北省儿童医院，河北石家庄 050031；10.南京医科大学附属儿童医院，江苏南京 210000；11.吉林大学第一医院，吉林长春130000；12.泉州市妇幼保健院·儿童医院，福建泉州 362000；13.华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北武汉 430000；14.山东省聊城市人民医院，山东聊城 252000；15.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古呼和浩特 010010；16.苏州市立医院，江苏苏州 215002；17.郑州大学第三附属医院（河南省妇幼保健院），河南郑州 450052；18.电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院，四川成都 611731）

随着新生儿医学技术水平的不断提高，我国极早产儿（very preterm infant，VPI）的救治成功率越来越高，存活早产儿易发生宫外生长迟缓（extrauterinegrowth restriction，EUGR）。研究表明，EUGR不仅影响早产儿体格发育和近期并发症，还会影响其远期健康尤其是神经认知功能，并可增加心血管疾病和慢性代谢综合征的发病风险［1］。国内近年来对早产儿营养管理和EUGR防治逐渐重视，但有关VPIEUGR发生率和危险因素的全国多中心研究较少［2-4］。2009年全国早产儿营养调查主要对象为单胎早产儿（胎龄＜37周）［2］，2015年中国医师协会新生儿专业委员会-营养专家委员会协作组开展的15家医院的全国多中心及2020年山东省27家医院的多中心研究则主要聚焦于极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）［3-4］。VPI是早产儿的一个特殊群体，住院时间长，各种并发症较多，因此有必要对VPI进行全国多中心的EUGR发生率及营养状况调查。本研究采用前瞻性多中心研究方法，纳入2019年9月至2020年12月间全国7个地区28家三级甲等医院VPI的临床资料，了解我国VPIEUGR的发生率并分析相关影响因素，为优化VPI院内营养支持策略及有效防治EUGR提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为多中心前瞻性调查研究，研究时间为2019年9月至2020年12月，数据来源于我国东北、华北、华东、华中、华南、西北、西南7个地区的28家三级甲等医院，包括13家三级综合性医院、11家儿童医院和4家妇幼保健院。根据纠正胎龄36周或出院时体重是否低于2013年Fenton曲线第10百分位数，将VPI分为EUGR组和非EUGR组。

纳入标准：（1）胎龄＜32周；（2）住院时间＞2周；（3）生后24 h内入院。剔除标准：（1）先天畸形或遗传代谢病者；（2）住院时间不超过2周者；（3）住院期间死亡、中断治疗或自动出院者。出院标准：（1）原发病治愈，生命体征稳定［支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）患儿允许带氧出院］；（2）经口喂养，奶量达到全肠道喂养；（3）体重1 800～2 000 g以上；（4）纠正胎龄≥36周。

本研究由中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会发起组织，在中国临床试验注册中心（http：//www.chictr.org.cn）注册，注册号ChiCTR1900023418。研究方案经厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院伦理委员会批准（KY-2019-016）。

1.2 样本量计算

据文献［5］报道VPIEUGR发生率为60%左右，允许误差δ取2%，若α=0.05，则所需样本含量为2 305例，取2 400例。各协作单位的每所医院平均样本量预计为90例。

1.3 数据收集

按照统一的调查表，收集VPI的一般临床资料、母婴围生期合并症、VPI住院期间营养情况、并发症及主要治疗。对两组VPI的围生期资料（胎龄、出生体重、性别、出生方式、是否多胎、1 min Apgar评分、产前足疗程糖皮质激素使用情况）、母孕期合并症（妊娠高血压、妊娠糖尿病、甲状腺疾病、结缔组织病）、住院期间生长及营养相关指标［体重下降最大幅度、恢复出生体重日龄、平均体重增长速度、肠内营养开始时间、达全肠内营养的日龄、静脉营养持续时间、累计禁食时间、住院第1周累计热卡、总热卡达标日龄、口服热卡达标日龄、住院第1周氨基酸及脂肪乳累计剂量、住院期间氨基酸及脂肪乳累计剂量、开始添加母乳强化剂（human milk fortifier，HMF）时的母乳量、达到HMF全强化时间］、主要治疗情况（有创及无创机械通气时间、其他用氧时间、抗生素累计使用时间、总住院时间）及住院期间相关合并症［新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、中-重度BPD、早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）、晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）、新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）≥Ⅱ期、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）Ⅲ～Ⅳ级、脑室旁白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、有血流动力学改变的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、喂 养 不 耐 受 （feeding intolerance，FI）、早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）、肠外营养相关性胆汁淤积症（parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC）］进行比较，分析影响其生长发育的相关危险因素。

1.4 数据管理与质控

各单位数据录入员经统一培训，严格按研究方案要求进行。应用EpiData建立数据库，病例报告表的数据采用双人双份录入，各参与单位实时收集并上传VPI营养的相关数据，经核查确认无误后锁定数据库。组长单位技术人员随时与各参与单位保持密切联系，检查病例记录情况，及时解决可能出现的问题。

1.5 相关疾病定义、诊断标准及计算方法

（1）小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）是指出生体重低于同性别同胎龄儿出生体重第10百分位数的新生儿；适于胎龄儿（appropriate for gestational age，AGA）是指出生体重位于同性别同胎龄儿出生体重第10百分位数至第90百分位数的新生儿；大于胎龄儿（largefor gestational age，LGA）是指出生体重高于同性别同胎龄儿出生体重第90百分位数的新生儿。（2）EUGR评价标准：以2013年Fenton生长曲线［6］为参考，将纠正胎龄36周或出院时体重、身长、头围指标低于生长曲线的第10百分位数定义为EUGR，低于生长曲线的第3百分位数定义为严重EUGR；本研究按照体重评估，将VPI分为EUGR组和非EUGR组。（3）中-重度BPD为纠正胎龄36周或出院时需氧疗、正压通气或机械通气。（4）EOS和LOS的临床诊断和确诊标准参照新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）［7］。（5）hsPDA：PDA导管内径＞1.5 mm，左房内径/主动脉内径≥1.4或左室舒张末内径/主动脉内径≥2.1；并伴有以下临床表现之一：心脏杂音、心动过速（持续≥160次/min）、呼吸增快、脉压增大（＞25 mm Hg）、低血压、水冲脉或心脏扩大。（6）需干预的ROP：ROP需玻璃体内药物注射、激光治疗或手术治疗。（7）FI诊断标准：胃潴留量达前次喂养量的25%～50%，腹胀或血便，反复喂养后呕吐或胆汁反流，胃内有咖啡样物质［8］。（8）MBDP诊断标准：血碱性磷酸酶＞900 IU/L，伴血磷＜1.8 mmol/L［9］。（9）达到全肠道喂养时间：经口喂养奶量达150 mL/(kg·d)所需时间。（10）总热卡达标日龄和口服热卡达标日龄：热卡达110 kcal/(kg·d)所需时间。（11）恢复出生体重后平均体重增长速率（growth velocity，GV）［g/(kg·d)］［10］=［1 000×ln（Wn/W1）］/（Dn-D1），其中Wn：出院体重（g），W1：出生体重（g），Dn：住院时间（d），D1：恢复出生体重时间（d）。（12）NRDS、NEC≥Ⅱ期、IVHⅢ～Ⅳ级、PVL、PNAC和贫血的诊断参照第5版《实用新生儿学》［11］。

1.6 统计学分析

采用SPSS23.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，计数资料以频数、百分率（%）或构成比（%）表示。计量资料两组间比较采用成组t检验或Mann-WhitneyU检验。分类变量比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，组间两两比较采用χ2分割法。对可能影响患儿临床结局的因素进行单因素分析，将筛选出的营养相关的危险因素行非条件多因素logistic回归分析。χ2分割法以P＜0.0125（3组）或0.0045（5组）为检验水准，余P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间共收集符合纳入标准的VPI 2 600例，因母婴信息不完整或体重、身长、头围等结果缺失剔除86例，最终纳入数据完整及合格者2 514例进行统计分析。其中男婴1 378例（54.81%），女婴1 136例（45.19%）；胎龄30.1（28.9，31.1）周，出生体重1 330.5（1 130.0，1 540.0）g；出院时胎龄36.9（36.0，37.9）周，出院体重2 240（2 040，2 496）g；单胎1 694例（67.38%），双胎或多胎820例（32.62%）；阴道分娩975例（38.78%），剖宫产1 539例（61.22%）。

2.2 EUGR发生情况

2 514例VPI纠正胎龄36周或出院时体重、身长、头围指标评价EUGR的发生率分别为47.30%（1 189/2 514）、41.49%（1 043/2 514）、33.25%（836/2 514）；严重EUGR发生率分别为22.59%（568/2 514）、22.43%（564/2 514）、16.03%（403/2 514）。

以体重评价，EUGR的发生率为47.30%（1 189/2 514），其 中＜P322.59%（568/2 514），P3～P1024.70%（621/2 514）。SGA 133例，EUGR发生率为98.50%（131/133）；非SGA 2 381例，EUGR发生率为44.44%（1 058/2 381），其中AGA 2 271例和LGA 110例，EUGR发生率分别为46.19%（1 049/2 271）和8.18%（9/110）；SGA EUGR发生率最高，其次为AGA，LGA最低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同出生体重患儿EUGR发生率比较 ［例（%）］

2.3 胎龄、体重分层的EUGR发生率比较

胎龄31～31+6周早产儿EUGR发生率低于＜28周的超早产儿（extremely preterminfant，EPI），差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

VLBWI（出生体重＜1 500 g）1 750例，占69.61%，EUGR发 生 率60.11%（1 052/1 750）；＜1 000 g的超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI） EUGR发 生 率 最 高（81.65%），其余从高至低依次为1 000 g～（64.95%）、1 250 g～（46.73%）、1 500 g～（18.92%）和2 000～2 500 g（2.22%），差异有统计学意义（P＜0.05）；1 500 g～和2 000～2 500 g组EUGR发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2 514例VPI的胎龄、体重分层的EUGR发生率比较

2.4 EUGR组与非EUGR组VPI围生期资料和生长情况的比较

EUGR组VPI的胎龄、出生体重、恢复出生体重后GV、产前足疗程糖皮质激素使用率、母亲妊娠糖尿病的发生率均低于非EUGR组；剖宫产率、SGA发生率、1 min低Apgar评分发生率、母亲妊娠高血压的发生率均高于非EUGR组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组男婴、多胎发生率、体重下降最大幅度、恢复出生体重日龄方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 EUGR组与非EUGR组围生期资料和住院期间生长情况的比较

2.5 EUGR组与非EUGR组VPI营养相关指标的比较

与非EUGR组相比，EUGR组开始肠内营养时间晚，达全肠内营养的时间、肠外营养持续时间、累计禁食时间、总热卡达标及口服热卡达标时间长，住院第1周累计热卡低，住院第1周及住院期间累计氨基酸和脂肪乳剂量高，开始添加HMF及达HMF全强化的时间晚，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 EUGR组与非EUGR组住院期间营养摄入情况的比较 ［M（P25，P75）］

2.6 EUGR组与非EUGR组VPI住院期间主要治疗措施及相关合并症的比较

EUGR组住院期间有创及无创机械通气时间、其他用氧时间、抗生素累计使用时间及总住院时间长于非EUGR组（P＜0.05）；EUGR组住院期间NRDS、中-重度BPD、LOS、NEC≥Ⅱ期、hsPDA、需干预的ROP、FI、MBDP、PNAC及贫血的发生率均高于非EUGR组（P＜0.05）；两组EOS、IVHⅢ～Ⅳ级、PVL发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 EUGR组与非EUGR组住院期间主要治疗措施及合并症的比较

2.7 影响EUGR的相关危险因素分析

对表3～4单因素分析差异有统计学意义的变量，以及表5中呼吸系统并发症（NRDS和中-重度BPD）变量进行多因素logistic回归分析，结果显示恢复出生体重后GV快和住院第1周累计热卡高是EUGR的保护因素（P＜0.05），而SGA、累计禁食时间长、达全肠内营养的时间长、开始添加HMF时的母乳量少及达到HMF全强化所需时间长、中-重度BPD是EUGR发生的独立危险因素（P＜0.05），见表6。

表6 影响EUGR的多因素logistic回归

3 讨论

国内近期研究显示，早产儿中VPI占13.1%，EPI占1.1%；在VPI中胎龄＜28周、28周～、29周～、30周～、31～31+6周的构成比分别为12.2%、18.5%、18.8%、19.0%、31.5%［12］。本研究以上相应胎龄的构成比分别为12.09%、13.80%、18.10%、25.58%、30.43%，数据结果相近。VPI国内的救治成功率为93.3%［12］，存活者的生存质量受到越来越多的关注。VPI由于宫内营养储备不足，生后各种生理机能不成熟，不能耐受常规喂养，以及受生后早期各种疾病救治和相关并发症的影响，使其出院时累积的营养缺失得不到补偿而导致EUGR。研究表明，EUGR的严重程度与纠正年龄24月龄时的智力发育指数评分低密切相关［13-14］。EUGR还可能对儿童后期甚至成年期的代谢综合征如胰岛素抵抗、糖尿病、高血压等产生显著影响［1，15］。分析探讨我国VPI发生EUGR的危险因素，优化院内综合管理策略，对改善VPI的近远期预后具有重大意义。

2003年Clark等［16］对美国1997～2000年124个新生儿科的24 371个早产儿的多中心研究资料显示，胎龄23～34周早产儿中，根据体重、身长、头围指标，EUGR发生率分别为28%、34%、16%。2016年来自美国132家医院25 899例胎龄22～32周的VLBWI数据显示，体重评价EUGR发生率从2005年的47%降至2012年的38%［17］。国内关于EUGR的多中心研究也有不同报道。2009年全国早产儿营养调查协作组对国内不同地区10家三甲医院974例早产儿进行回顾性营养调查结果表明，其中696例单胎早产儿（胎龄＜37周）出院时以体重、身长和头围评价，EUGR的发生率分别为60.1%、58.9%和29.5%［2］。2015年中国医师协会新生儿专业委员会-营养专家委员会协作组对全国15家医院开展572例VLBWI院内营养现状多中心调查显示，以体重做评价依据，VLBWI中SGA发生率为52.6%，EUGR的发生率为80.9%［3］。2020年山东省27家医院的1 051例VLBWI的EUGR发生情况调查显示，EPI、VLBWI（≤32周）和ELBWI出院时EUGR发生率分别为46.9%、60.7%和78.3%［4］。本研究前瞻性收集全国7个不同地区28家医院胎龄＜32周的早产儿2 514例，纠正胎龄36周或出院时以体重、身长、头围评价，EUGR的发生率分别为47.3%、41.5%和33.3%；以体重评价，纠正胎龄36周或出院时VPI、EPI、VLBWI、ELBWI的EUGR发生率分别为47.3%、55.3%、60.1%、81.7%，与山东省的多中心调查［4］基本一致。

本多中心研究表明胎龄越小，出生体重越低，其EUGR发生率越高，与Clark等［16］报道一致。以出生体重评价，出生时SGA、AGA、LGA的发生率分别为5.29%、90.33%、4.38%，与美国一项极早产儿的研究报道相近，其SGA、AGA、LGA发生率分别为4.12%、90.85%、5.03%［15］。考虑本研究中对象为VPI，纳入出生体重不限，故本研究中SGA发生率较国内其他VLBWI相关研究中报道略低。SGA组EUGR发生率（98.5%vs 44.4%）和严重EUGR发生率（89.5%vs 18.9%）均远高于非SGA组，多因素logistic回归分析也证实SGA是EUGR的独立危险因素。EUGR是SGA的延续，宫内发育滞后将导致生后生长发育的落后状态，SGA患儿的生长发育指标很难在出院时达到同胎龄儿的第10百分位数以上，且需相当长一段时间来完成追赶性生长［18］。我们应加强围生期保健，注重孕前及孕期足够的营养摄入，以减少SGA的发生。

研究显示，生后早期较高的能量和蛋白质摄入与体重增长相关，且有降低BPD的发生风险，增加生后第1周的能量摄入可使生后体重下降幅度减小，在生后4～6 d能量摄入每增加10 kcal/(kg·d)，可使第7天的体重标准差评分上升0.08，EUGR发生风险也相应降低，OR值为0.73（95%CI：0.66～0.82）［19-20］。西班牙一项胎龄≤32周早产儿的队列研究显示［5］，EUGR组生后第1周能量摄入较低，其恢复出生体重后GV较非EUGR组慢［（8.6±4.0）g/(kg·d)vs（13.8±5.0）g/(kg·d)］，与本研究中结论一致，本研究中恢复出生体重后GV与2015年调查中VLBWI的恢复出生体重后GV［（11.8±5.5）g/(kg·d)］［3］相比有较大进步，VLBWIEUGR的发生率从80.9%下降到60.1%，提示住院第1周累计热卡高和恢复出生体重后GV快是EUGR的保护性因素。

美国一项VLBWI的多中心研究显示，生后7 d仍依赖呼吸机、早期和持续肺功能障碍及地塞米松暴露与生后第2～4周低恢复出生体重后GV有关［21］，本研究的单因素分析也证实这一点，EUGR组的有创/无创机械通气时间较长、其他用氧时间较长、生后激素暴露比例较多。而EUGR组产前足疗程糖皮质激素使用较少，与文献［16］报道一致，因产前使用糖皮质激素可促进胎儿肺成熟，促进胃肠道和其他器官的成熟，进而降低BPD发生［16，22］。禁食时间长和达全肠内营养的所需时间长是VPI发生EUGR的独立危险因素，早期达到并维持足量的肠内营养可促进早产儿的生长发育和体重恢复，并减少近期和远期并发症［23-24］。禁食时间长及肠内营养不足，可致胃肠黏膜萎缩、通透性增加及修复能力下降，应激性消化道出血及FI发生率增加，蛋白和能量摄入不足，加重累积营养损失量，增加EUGR的发生风险。

多项研究显示，在早产儿母乳中加入含多种营养素的HMF，可促进早产儿住院期间体重、身长及头围增长，未增加FI或NEC等并发症概率［25-26］。国外HMF的临床研究重点主要集中在VLBWI人群，基于我国早产儿肠内营养支持不足、EUGR发生率较高的现状，我国关于早产儿母乳强化剂使用专家共识［27］将HMF的应用对象扩大到出生体重＜1 800 g的早产儿，建议母乳喂养量达50～80 mL/(kg·d)时开始使用HMF，如早产儿耐受良好，3～5 d内应达到标准的足量强化。但本研究中EUGR组与非EUGR组添加HMF的时间均偏晚，达HMF全强化所需的时间长（11 d vs 6 d），两组差异有统计学意义，且多因素分析结果显示两者均为EUGR的独立危险因素。表明我国HMF的使用还存在很多不规范之处，临床实践中应遵循早产儿营养相关指南，在母乳喂养耐受的前提下尽早添加HMF并尽快达到全强化。

研究显示，中-重度BPD是EUGR发生的独立危险因素。BPD患儿由于呼吸支持时间长及呼吸做功增加、慢性应激、液体的限制、利尿剂和糖皮质激素的使用等原因，导致能量摄入不足，机体处于高分解状态，能量消耗增加，加之早产本身宫内储存不足，易出现负氮平衡，达全肠内营养的时间延长，体重增长更缓慢，导致EUGR发生率较高［16，19，28］。

国内以往的多中心研究对象多集中于VLBWI，本研究则聚焦VPI这个高危群体，通过前瞻性多中心研究，采集的围生期信息及VPI体重、身长、头围等生长指标的数据较为完整，可信度高，研究结果为改善我国VPI营养状况，优化营养支持方案提供了可靠依据。本研究的局限之处在于我国幅员辽阔，数据来自国内7个不同地区和不同性质的医院，各个医院的营养管理策略仍存在差异；在体重、头围和身长的测量工具没有完全统一，有可能导致临床信息数据存在偏倚。

综上所述，本研究显示，VPI的EUGR发生率为47.30%。尽早达全肠内营养，及时强化母乳喂养，增加生后第1周的热卡摄入，提高GV，早期添加HMF，尽快达到全强化，以及防治严重并发症尤其是中-重度BPD对降低VPIEUGR的发生率至关重要。

志谢：感谢湖南省儿童医院（李贵南、易娟）、新疆维吾尔自治区人民医院（李龙、刘永巧）、广州市妇女儿童医疗中心（张喆、吴玫瑰）、上海儿童医学中心（贝斐、刘晔）、重庆医科大学附属儿童医院（邓春、杨慧洁）、广西玉林市第一人民医院（苏萍、陈石凤）、陕西省宝鸡市妇幼保健院（罗玲英、王琳琳）、青岛妇女儿童医院（刘晓红、阎丽华）、山东省立医院（王立俊、王小康）、西安市儿童医院（于淑群、朱巧棉）10家单位提供的病历资料，以及对多中心研究的支持和帮助。