18F-T807 PET/MR对阿尔茨海默病诊断及脑内tau蛋白沉积与认知功能相关性分析价值研究

许欣茹， 张景华， 石庆学， 王治国

北部战区总医院 核医学科，辽宁 沈阳 110016

阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种由多因素引起的神经退行性脑病，主要病理学改变是神经细胞外淀粉样蛋白沉积和过度磷酸化的tau蛋白形成神经纤维缠结[1]。因此，脑内β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)PET显像及tau蛋白的分布可视化和量化对研究疾病的病理进程及机制十分重要。近年来，神经影像学技术不断发展进步，PET可通过正电子核素标记的探针特异性结合病理学和病理生理学生物标志物，实现活体分子显像，从而对疾病的病理生理过程进行实时监测[2]。病理及PET显像结果均证实：Aβ的积累在AD病程的早期阶段广泛存在，而tau蛋白的沉积以及突触和神经元的丢失随着疾病的进展呈持续性积累，因此，学者对以tau蛋白为靶点的正电子分子探针给予了更多的关注，以期更好地诊断和治疗AD[3]。有研究发现，异常磷酸化的tau蛋白可与微管蛋白竞争性结合，破坏正常的微管系统，加速微管解聚，在细胞内聚集形成双股成对螺旋丝，进一步形成神经纤维缠结，而神经纤维缠结能够通过多种途径损伤神经元和胶质细胞，进而引起神经元凋亡[4]。18F-T807属于苯并咪唑类，体外显示出与tau蛋白结合的高度选择性和亲和力，对AD患者脑组织中的双股成对螺旋丝tau具有强有力的结合力和选择性，可有效检测认知障碍患者脑内的tau沉积，且白质内滞留较少，脑内摄取稳定、清除快，具有良好的灵敏度和特异度[5]。神经心理学量表被视为认知功能损害的定量指标，在临床上已成为精神病中最常见的认知损害衡量标准之一[6]。Tau蛋白的沉积特点与认知功能损害的严重程度一直以来是国际上研究的热点和难点[7]。本研究联合18F-T807 PET/MR和神经心理学测试，探讨AD患者脑内tau蛋白沉积与认知功能的关系，进而明确18F-T807 PET/MR在AD患者中的诊断价值。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 将北部战区总医院2021年3—10月收治的15例AD患者纳入AD组；将同期招募的15例健康志愿者纳入NC组。AD组纳入标准：临床痴呆定量表(clinical dementia rating，CRD)评分≥0.5分；简单精神状态检查量表(mini mental state examination，MMSE)评分≤23分；符合《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》[8]；可配合PET/MR检查，图像质量合格，头动三维任一方向平移≤3 mm。AD组排除标准：既往有其他神经系统疾病(如脑卒中、帕金森病、脑炎、脑外伤等)、精神系统相关疾病或其他系统性疾病(如甲状腺功能异常、严重贫血等)等可导致认知功能减退的疾病病史；不能配合PET/MR检查，因头动等因素造成图像质量不合格。NC组纳入标准：本院MRI提示无明显脑血管、脑肿瘤等中枢神经系统疾病；CRD评分为0分；MMSE评分>28分；既往无认知及精神障碍疾病病史。NC组中，男性9例，女性6例；平均年龄(59.20±8.97)岁；平均受教育时长(9.0±2.2)年。AD组中，男性11例，女性4例；平均年龄(50.60±10.86)岁；平均受教育时长(11.6±4.5)年。两组受试者性别比例、年龄、教育程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。受试者及其家属均签署知情同意书。本研究经伦理委员会批准(Y2021024)。

1.2 PET/MR显像18F-T807由本院核医学科自行生产。所有受试者静脉注射18F-T807(3.7～5.5 MBq/kg)后安静休息90 min，釆用GE SIGNA PET/MR联合扫描仪连续采集40 min，PET/MR为25 mm LBS闪烁晶体阵列，SiPM数字化CR芯片，全息数字化探测器，高精度动态温控系统。PET扫描方法：使用迭代重建，参数为4次迭代，16个子集，192×192矩阵，1.5 mm 半高宽的高斯滤波，加散射校正。MRI扫描方法：采用3D模式采集T1加权成像(three-dimensional volume T1-weighted imaging，3D T1WI)。三维快速扰相位梯度回波：TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，梯度反转角(Filp)12°，矩阵(Matrix)256×256，视野 (FOV)25.6 cm×25.6 cm，扫描层厚(Slice Thickness)1 mm，激励次数 1。所有受试者仰卧于检查床，头置于头托上并用固定带固定。在注射18F-T807后，用2×10 s、2×20 s、4×60 s、2×240 s、2×600 s、1×720 s的帧产生动态正弦图，共采集90 min。连续釆集，经迭代重建法得到图像。PET数据经衰减校正、迭代法重建后和MRI图像一同传送到工作站进行同机图像融合，包括横断面、冠状面及矢状面多幅图像。图像的数据处理均由SPM12(http://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal-aal2/)和MATLAB 2016a(Mathworks，Natick，MA，USA)完成。图像的数据处理是基于 MATLAB 2016a(Mathworks，Natick，MA，USA)中的SPM12(http://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal-aal2/)完成。首先在SPM12中将每例患者的PET图像匹配到3D T1图像上，再配准到MNI标准空间。然后基于来自自动解剖标记图集 (http://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal-aal2/)的图集模板，将每例患者的全脑分成70个脑区，并得到各脑区的二值掩模，利用该二值掩模与MNI空间中的PET图像分别进行运算，提取各脑区的放射性摄取值(standardized uptake value，SUV)。

1.318F-T807 PET显像的tau蛋白视觉分析及半定量分析 视觉分析：每例受试者的18F-T807 PET/MR脑显像图像均由两名具有丰富经验的主治及主治以上核医学科医师进行双盲阅片，肉眼分析时连续在两个层面上出现高或低放射性摄取区为异，当两名医师对感兴趣区(region of interest，ROI)病理性摄取存在分歧时，需与第三名医师讨论直至达成一致意见。半定量分析：得到相应ROI的平均SUV，分别计算额叶、后扣带回、顶叶、颞叶、基底节区、枕叶与小脑的平均SUV比值，得到各ROI的摄取值比率(standardized uptake value ratio，SUVR)，各ROI的SUVR平均值即为全脑SUVR。

1.4 神经心理学测试 两组受试者均在检查前接受CRD和MMSE评估。

2 结果

2.1 两组受试者CRD和MMSE评估结果比较 AD组CRD和MMSE评分分别为0分和(17.00±7.61)分，均低于NC组的(1.15±0.47)分和(29.20±0.79)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.218F-T807 PET显像视觉分析结果 AD组在前额叶、侧颞叶、后扣带回、顶下小叶、楔前叶及全脑皮层可见异常放射性摄取；NC组除基底节区存在非特异性摄取外，余各脑叶皮层未见明显异常放射性摄取。见图1。

图1 18F-T807 PET显像视觉分析结果(a.NC组，女性，67岁，MMSE评分30分，PET示除基底节区存在非特异性摄取外，余各脑叶皮层未见明显异常放射性摄取；b.AD组，男性，69岁，MMSE评分16分，AD病史3年，PET示前额叶、后扣带回、顶下小叶PIB放射性摄取增加，双侧基底节区对称性放射性浓聚)

2.318F-T807 PET显像半定量分析结果 AD组额叶、颞叶、顶叶、后扣带回、枕叶、基底节区、全脑SUVR分别为(1.609±0.253)、(1.699±0.171)、(1.796±0.270)、(1.667±0.229)、(1.571±0.302)、(1.207±0.287)、(1.592±0.169)，均高于NC组的(1.017±0.179)、(1.166±0.146)、(1.013±0.165)、(0.745±0.198)、(0.951±0.124)、(0.965±0.096)、(0.976±0.084)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.418F-T807 SUVR与认知功能的相关性分析 AD组颞叶、顶叶、楔前叶、全脑tau蛋白SUVR与MMSE评分呈负相关(r=-0.788、-0.519、-0.537、-0.516，P<0.05)。见图2。

图2 AD组各ROI和全脑MMSE评分与tau蛋白SUVR相关性

3 讨论

AD是一种不可逆性、进展性神经退行性疾病，病理特征是神经细胞外Aβ淀粉样蛋白沉积、神经细胞内神经纤维缠结形成，以及神经元、神经突触丢失[9]。目前研发的大多数PET显像剂的主要功能是将淀粉样斑块可视化。但淀粉样斑块在AD早期就己经达到最大程度的沉积，也就是存在“封顶效应”，因此，应用淀粉样斑块显像追踪AD进展存在一定困难[10]。有研究表明，在大脑中，tau蛋白比淀粉样蛋白积累所需要的时间更短，tau蛋白增加一个标准差只需要5年的时间，而淀粉样蛋白增加一个相似的幅度需要20年时间[11]。所以，与Aβ的异常沉积相比，tau蛋白的异常磷酸化所导致的聚集体与AD的病情进展相关性更高。有证据表明，磷酸化的tau蛋白与神经元和突触丢失、记忆障碍密切相关[12]。因此，以tau蛋白为靶点的PET特异性分子探针有可能成为有效探测AD患者认知功能下降和疾病进展的生物标记物，从而在研究AD发病机制、早期诊断及治疗效果监测中发挥独特优势。

本研究视觉分析中：AD患者大脑前额叶、顶叶、楔前叶、后扣带回、侧颞叶、基底节区的皮质区域具有较高的放射性摄取，tau蛋白分布主要集中在内嗅皮质、杏仁核及海马；MMSE评分较低的患者可见全脑广泛性放射性摄取。半定量分析结果与视觉分析结果一致，NC组基底节区有少量的18F-T807放射性滞留。本研究结果显示：AD组颞叶、顶叶、楔前叶、全脑tau蛋白SUVR与MMSE评分呈负相关(r=-0.788、-0.519、-0.537、-0.516，P<0.05)。即相关性在双侧颞顶区最为明显。有研究发现，淀粉样蛋白示踪剂在脑内的摄取程度与认知障碍相关性较弱[13]，因此，tau蛋白的PET研究具有重要意义。这与Chien等[14]研究结果一致。18F-T807在大脑皮质中的分布与脑内双股成对螺旋丝tau蛋白一致，且示踪剂摄取升高的程度与疾病严重程度相关。笔者认为，SUVR与MMSE的强相关性机制在于tau蛋白过度磷酸化并在神经元内异常沉积，导致神经元受损，进而加重患者的认知功能障碍。此外，tau蛋白沉积的时间相对淀粉样蛋白更短，因此，tau蛋白PET显像中放射性摄取的增加率比Aβ PET显像更能有效地预测认知能力的下降。

Tau蛋白PET显像诊断AD存在一定的局限性，一些神经变性疾病，如进行性核上性麻痹、额颞叶变异性痴呆、皮质基底节变性、慢性创伤性脑病等也会有tau蛋白病理聚集的特征[9]，因此，tau蛋白显像比淀粉样蛋白显像的特异度低。临床工作中可根据患者的需求选择适当的检查方案，对轻度认知障碍患者进行淀粉样蛋白显像可以早期诊断，而tau PET可以结合临床量表评估及MRI等检查对AD患者进行辅助诊断，其作用主要在于评估病情进展和治疗效果监测。PET/MR一体机实现了真正的同机融合，使不同影像模式在空间-时间上精确配准。脑信号的快速波动需要在多个水平进行检测，同机融合、同中心布置、同步扫描、在同一生理条件下进行成像的高度同步性使PET/MR在脑部疾病评价中具有重要意义[15]。

综上所述，18F-T807 PET/MR可敏感地检测出AD患者脑中tau蛋白沉积，且tau蛋白沉积与认知功能受损具有强相关性。本研究存在一定的局限性：首先，PET/MR价格昂贵，纳入样本量较小，今后需扩大样本量；其次，本研究是横断面研究，未对病例从主观认知障碍到轻度认知障碍再到AD的过程进行纵向追踪，无法了解认知下降过程中tau蛋白的变化，后期需继续随访轻度认知障碍等病情较轻的患者，对其脑内tau沉积进行纵向评估，以进一步探究认知下降过程中的病理改变情况。