经动脉介入化疗治疗胶质瘤疗效及安全性Meta分析

汤 婷， 吴 琪， 王汉东， 韩艳玲， 纪祥军

南京大学医学院附属金陵医院 神经外科，江苏 南京 210002

脑胶质瘤是较常见的一种颅内原发恶性肿瘤，目前，其标准治疗以手术切除为主，辅以术后放化疗[1]。其中，化疗药物以替莫唑胺口服为主，但对于替莫唑胺耐药及复发的患者，仍然需要静脉使用化疗药物。但由于血脑屏障的存在及化疗药物不良反应的限制，传统静脉化疗的疗效有限。而动脉介入化疗却可以有效打开血脑屏障，直接局部给药而降低药物剂量[2]，从而增强化疗疗效且降低不良反应的发生率，可能对于一部分恶性胶质瘤患者的效果显著。近年来，不断有学者对动脉介入化疗的临床应用进行探索，但对其疗效是否确切，其安全性是否可靠，是否值得临床应用与推广，目前却仍无定论[3-4]。因此，本研究对动脉介入化疗与静脉系统化疗治疗胶质瘤的疗效及安全性进行系统性比较与分析，以期为临床决策提供理论依据与指导。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 检索策略 检索自1997年1月至2021年6月发表的文献。英文数据库包括Cochrane、PubMed、Web of Science，检索词为“glioma”“intracranial malignant tumor”“intra-arterial”“arterial infusion”；中文数据库包括万方数据、中国知网，检索词为“胶质瘤”“颅内恶性肿瘤”“经动脉”“动脉灌注”；并补充纳入相关综述中涉及的文献。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：(1)目前已发表的经动脉化疗治疗胶质瘤的随机对照研究、回顾性队列研究；(2)开颅手术或活检的病理诊断为胶质瘤；(3)化疗药物为铂类、亚硝脲类等经典化疗药物；(4)结局指标包括治疗结束后的疗效评估、1～3年存活率、肿瘤进展时间(time of tumor progression，TTP)、总生存时间(overall survival，OS)、相关并发症发生率等至少其中一项。排除标准：(1)会议摘要、病例报道、文献综述、动物实验；(2)与其他纳入的研究存在数据重复；(3)未设立静脉化疗为对照的研究；(4)研究对象包括脑淋巴瘤、转移瘤等其他恶性颅内肿瘤且未分类显示数据；(5)化疗药物为分子靶向药物、免疫治疗药物(溶瘤病毒、间充质干细胞等)等；(6)研究方案中未进行同步放疗。

1.3 文献质量评价及数据提取 考虑纳入的研究包括随机对照试验和回顾性队列研究，故采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)进行质量评分，同时采用Cochrane偏倚风险评价工具评估随机对照研究(random controlled trials，RCT)。文献提取内容包括：文献第一作者及发表时间，研究对象收集单位及时间段，研究设计(化疗药物名称、用量及疗程、同步治疗方案)，患者数，年龄，肿瘤级别，随访时间，结局指标及并发症发生率等。以上工作由2名研究者分别独立完成。

1.4 统计学方法 运用Review Manager 5.3统计软件进行分析，通过I2检验判断各研究间的异质性大小，若I2<50%、P>0.1，提示各研究间异质性无统计学差异，选择固定效应模型分析；反之，则选择随机效应模型分析，并寻找异质性来源。治疗有效性、1～3年存活率及并发症等以二分类变量表示，使用相对危险度(risk ratio，RR)为效应指标；TTP及OS为时间事件数据，使用风险比(hazard ratio，HR)为效应指标。研究可信区间(confidence interval，CI)设为95%，以P<0.05为差异有统计学意义。在纳入研究足够多的指标中依据是否为RCT进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价 根据上述方法初步检索得到文献657篇，去除重复文献及会议摘要、病例报道、文献综述、动物实验等83篇；阅读标题及摘要后，排除不相关的文献486篇；通读全文，排除研究对象混有其他类型肿瘤、无静脉化疗组、缺乏结局指标等的文献80篇，最终纳入8篇文献。其中，纳入3篇为RCT[5-7]，5篇为回顾性队列研究(非随机研究，non-randomized studies，NRS)[8-12]；共487例患者，其中，动脉化疗组(动脉介入化疗)252例，静脉化疗组(静脉系统化疗)235例；纳入文献NOS评分6～8分，其中，8分2篇[5，7]、7分4篇[6，9-10，12]，6分2篇[8，11]。其中，3篇RCT研究[5-7]的Cochrane偏倚风险评价结果提示其方法学质量较高(图1)。纳入研究的一般情况见表1。

图1 纳入的RCT研究Cochrane偏倚风险总结图

2.2 结果分析

2.2.1 治疗有效性比较 纳入的文献中有6项比较了经动脉介入化疗或经静脉系统化疗前后的肿瘤体积的变化情况[5-6,8,10-12]，其中，2项为RCT[5-6]。本研究将各文献中所报道的疗效达完全缓解和部分缓解的患者数作为治疗有效者纳入统计。将6项研究依据是否为RCT进行亚组分析，结果表明，在4项NRS中，动脉化疗组在治疗结束后的肿瘤减少体积大于静脉化疗组，治疗有效率高于静脉化疗组，且差异均有统计学意义(RR=2.11，95%CI：1.63～2.73，P<0.000 01，图2a)；而2项RCT的亚组分析结果表明，两组的肿瘤减少体积、治疗有效率比较，差异均无统计学意义(RR=1.22，95%CI：0.43～3.43，P>0.05，图2a)。合并6项研究结果显示，动脉化疗组的疗效优于静脉化疗组，差异有统计学意义(RR=2.01，95%CI：1.56～2.59，P<0.000 01，图2a)。漏斗图显示无发表偏倚(图2b)。

图2 两组治疗有效性比较(a.森林图；b.漏斗图)

2.2.2 TTP及OS比较 有2项RCT[5，7]比较了动脉化疗组与静脉化疗组患者的TTP，有3项研究(2项RCT[5，7]、1项NRS[9])比较了OS。结果表明，两种化疗方式患者的TTP比较，差异无统计学意义(HR=1.15，95%CI：0.77～1.72，P>0.05)；两组患者的OS比较，差异也无统计学意义(HR=1.24，95%CI：0.91～1.68，P>0.05)。

2.2.3 存活率比较 有3项研究(2项RCT[5，7]、1项NRS[9])比较了动脉化疗组与静脉化疗组患者的存活率，结果显示，两组患者1年、2年、3年的存活率比较，差异均无统计学意义(RR分别为1.05、0.74、0.66，95%CI分别为0.86～1.27、0.49～1.12、0.39～1.11，P均>0.05)。

2.2.4 并发症发生率比较

2.2.4.1 血液系统损害 有6项研究(3项RCT[5-7]、3项NRS[8-10])报道了动脉化疗组与静脉化疗组患者血液系统损害(包括不同程度的中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血)的发生情况，RCT和NRS的亚组分析结果均显示，动脉化疗组的血液系统损害发生率低于静脉化疗组，但差异无统计学意义(RR分别为0.91、0.50，95%CI分别为0.78～1.08、0.17～1.45，P均>0.05)。

2.2.4.2 恶心呕吐 有4项NRS[8-10，12]报道了动脉化疗组与静脉化疗组患者恶心呕吐症状的发生情况，结果显示，两组化疗所致的恶心呕吐发生率比较，差异无统计学意义(RR=0.93，95%CI：0.51～1.72，P>0.05)。

2.2.4.3 脱发 有2项NRS[8，10]报道了动脉化疗组与静脉化疗组患者脱发症状的发生情况，结果显示，两组脱发发生率比较，差异无统计学意义(RR=0.93，95%CI:0.64～1.35，P>0.05)。

3 讨论

胶质瘤，特别是恶性程度较高的胶质母细胞瘤，对传统放化疗普遍敏感性较低。目前，化疗方面仍以口服替莫唑胺为主，但其耐药性及药物毒性带来的问题依然严峻，这也引发了学者们对于突破血脑屏障与局部给药的一些思考，其中，经颈动脉超选给药化疗比较受关注。

2013年，Sai等[13]对于脑胶质瘤化疗方法的综述中报道，动脉介入化疗占比可达27%，除口服化疗、静脉化疗外，是目前探索较多的化疗给药方法。目前，动脉介入化疗治疗胶质瘤主要应用于：(1)不适宜手术治疗或不愿接受手术的胶质瘤患者；(2)手术后辅助治疗；(3)放疗前治疗；(4)术后复发者及静脉或口服药物化疗效果不佳者[14]。经动脉介入化疗已经在对视网膜母细胞瘤、肝细胞癌等肿瘤的治疗方面体现出显著优势[3]，但关于其在胶质瘤中疗效的相关报道较少。多项研究表明，高级别胶质瘤经动脉超选化疗的疗效显著，且药物毒副作用小[15-16]。Uluc等[17]研究报道了10余例经动脉介入化疗对于已进展或不能手术切除的儿童毛细胞星形胶质细胞瘤患者的远期预后较既往统计结果也得到了较大的改善。但由于既往研究类型的局限，胶质瘤经动脉介入化疗的疗效和安全性优势并无明确的结论，仍有待进一步研究。

考虑到目前为止满足本研究纳入和排除标准的相关临床研究中仅有3项RCT[5-7]，且其中2项为总样本量<50例的小样本研究[5-6]，本研究同时纳入5项回顾性队列研究[8-12]，并在各项分析中尽可能根据其是否为RCT进行亚组分析。本研究结果显示，在纳入的2项RCT的亚组分析中，动脉化疗组与静脉化疗组的治疗有效性比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但2项RCT研究异质性较大且样本量较小；而其余4项NRS的亚组分析结果显示，动脉化疗组治疗胶质瘤的有效性显著高于静脉化疗组，但结果受NRS内在局限性的影响，结论有待大样本量的高质量RCT验证。然而，动脉化疗组与静脉化疗组患者的TTP、OS及1～3年的存活率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。这提示，经动脉化疗对于短时间内杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤生长可能存在优势，但目前的治疗方式(包括所用化疗药物种类、给药浓度和剂量、给药速度、辅助用药情况等)并不能完全杀死肿瘤细胞，使得远期疗效欠佳。

在治疗胶质瘤的传统化疗药物中，能够选用作为动脉化疗的药物主要包括铂类和亚硝脲类。而目前，美国国立综合癌症网络指南推荐的新诊断和复发胶质瘤的一线化疗药物替莫唑胺，因在动脉介入化疗的初步研究中出现了心血管毒性和严重皮疹的表现[3]，目前认为其并不适用于动脉介入化疗。近些年，随着分子靶向治疗和免疫治疗的发展，相关药物如贝伐单抗也开始初步运用于复发胶质瘤患者的动脉介入治疗中[18-19]，但其安全性和疗效有待更多临床研究的证实。初步研究表明，在肿瘤局部血脑屏障破坏的前提下，经动脉介入给予抗肿瘤血管生成药物如西妥昔单抗，也能更有效地发挥其抗肿瘤特性[4]。

既往多项研究报道，经动脉介入化疗治疗胶质瘤安全可靠[17，20]。随着微导管技术的发展，动脉介入化疗也进入了超选时代，治疗精准性和安全性得到进一步提高[3，20]。本研究结果显示，动脉化疗组与静脉化疗组患者的血液系统损害、恶心呕吐和脱发等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。目前，经动脉介入化疗在全身各系统并发症方面的优势尚未得到充分体现。这可能来源于本研究所纳入的文献并未采用超选技术，在一定程度上增加了相关并发症的发生率。同时，也应当考虑到各项研究在并发症发生率的统计方面异质性较大，考虑异质性主要来源于对药物不良反应的描述和定义不同、观测的频率差异较大，以及以临床症状为表现的并发症的体现受到患者主观认识的影响。因此，有关经动脉介入化疗的相关并发症发生率仍需要更大样本量和更长时间周期的临床研究来验证。

在研究设计方面，本研究所纳入的各项临床研究中动脉化疗组与静脉化疗组患者的年龄、肿瘤病理级别、用药方案、手术情况和是否同步放疗等是匹配的，且患者的临床信息和治疗方案信息较完善。但仍存在一些不足，如纳入研究的类型不同；各项研究在亚洲(中、日)开展较多，存在人种偏倚；各项研究之间肿瘤病理级别、手术情况、用药和同步放疗方案存在一定差异等。这些对研究结论可能存在一定的影响，本研究结论仍有待高质量大样本RCT进一步验证。

综上所述，经动脉介入化疗作为胶质瘤治疗领域可能的新的治疗策略之一，其有效破坏肿瘤血脑屏障、提高肿瘤局部药物浓度、减小用药剂量、降低不良反应发生率等优势，使其具有广阔的发展前景。随着人们对血液流体力学、胶质母细胞瘤的生物学特征的理解进一步深入，辅以影像技术的发展，在新的治疗药物选择、给药模式、肿瘤血脑屏障的破坏方式等方面的研究得以进一步开展[21]，以优化治疗策略，可能为胶质瘤的辅助化疗提供一种更安全有效的模式。