中国拉萨藏族人群饮酒行为与高尿酸血症的关联——基于倾向性得分加权方法

强 巴，陈 林，琼 拉，德 桑，张菊英，许传志，王子云

(1.拉萨市城关区蔡公堂乡卫生院，西藏 拉萨 850000； 2.四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院，四川 成都 610041； 3.拉萨市城关区疾病预防控制中心，西藏 拉萨 850000； 4.昆明医科大学公共卫生学院，云南 昆明 650500； 5.贵州医科大学公共卫生学院环境污染监测与疾病控制教育部重点实验室，贵州 贵阳 550025)

高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)是由于尿酸生成过多或者代谢过少导致的一个无症状的代谢疾病，常不被人们重视，但它却是多种疾病诸(如代谢综合征、高血压、Ⅱ型糖尿病)的独立危险因素[1]。近年来，高尿酸血症的患病率逐年升高，中国总体的高尿酸血症患病率高达13.3%[2]。调查显示，HUA患病率的地区间分布差异很大，大体呈沿海地区高，内陆地区低的趋势，HUA患病率跨度范围为5.5%～23.6%[2]。目前，对于拉萨藏族人群HUA的分布特征缺乏大样本调查数据。

饮酒作为影响尿酸代谢的因素之一，酒精的代谢过程中会产生乳酸，乳酸经肾脏代谢会导致尿酸水平的升高。但目前饮酒对人群中HUA患病的影响的结果也不一致[3-5]。比如，东莞一项针对35岁居民的研究调查尚未发现饮酒者和不饮酒/很少饮酒居民中高尿酸患病率的差异，而另一项针对体验人员的研究发现饮酒是高尿酸血症的危险因素，随着饮酒量增加，血尿酸水平和血尿酸异常率均呈上升趋势。但目前尚缺乏拉萨藏族人群饮酒与HUA关联性研究。

对于因果关联的探讨，相较于随机临床试验，观察性研究可操作性更强，能够提供比较丰富详实的数据。但是，观察性研究中不可避免存在大量混杂干扰，可能导致因果探讨研究的结果与真实情况之间可能存在较大偏差。倾向性评分(Propensity Score)常被用于观察性研究中混杂偏倚的控制，通过构建模型得到个体暴露于处理因素的概率，通过加权、匹配等方法近似随机化的结果[6]，得到处理因素的效应值。

本研究依托于国家重点研发计划“西南区域自然人群队列”项目，选取拉萨藏族人群作为研究对象，描述HUA的分布特征，并运用倾向性评分框架下加权的方法平衡组间混杂因素的分布，分析饮酒行为与高尿酸血症之间的关系，为后续开展拉萨藏族地区健康促进、健康干预策略提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究依托中国西南多民族自然人群队列(以下简称西南队列)，基线调查时间为2018年5月到2019年9月，根据民族分层整群抽样，选取其中拉萨藏族人群共计7737人，排除血尿酸缺失者，最终纳入研究5343人。

1.2 方法

调查内容主要包括问卷调查、一般测量以及实验室检测3个方面：①问卷调查：统一培训好的调查员以面对面访谈的形式进行。问卷内容包括人口学特征及社会经济状况、吸烟状况及个体环境因素暴露、饮酒状况、饮茶及饮料状况、个体及家庭健康状况、体力活动状况、女性生育状况(限女性)、饮食状况。②一般测量：由专业的医护人员采用统一的标准测量研究对象的身高、体重、腰围、臀围、血压、血糖等。③实验室检查：要求研究对象空腹，采集静脉血，检测UA、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-CH)、高密度脂蛋白(HDL-CH)等指标。

饮酒状况：根据问卷内容由调查员询问“在过去一年时间里，你大概多少时间喝一次酒？”将饮酒状况分为不饮酒、偶尔饮酒、经常饮酒，作为二分类变量。

吸烟状况：戒烟超过半年以上的算作戒烟，戒烟跟吸烟分为一类，不吸烟者算为另一类。

体力活动：每周参加业余体育锻炼累计时长小于2小时的定义为低体育锻炼，大于2小时但小于3小时的定义为中等体育锻炼，大于3小时的定义为高体育锻炼。

高脂饮食：根据食物频率法问卷和中国食物成分表计算得到每日脂肪摄入量，脂肪摄入量大于75g/天，则认为是高脂饮食[7]。

蔬果摄入达标：根据食物频率法问卷和中国食物成分表计算得到每日蔬菜、水果摄入量，每日蔬菜、水果摄入量大于等于500g/天，则认为每日蔬菜水果摄入达标[7]。

男性血尿酸>420umol/L，女性血尿酸>350umol，则被判断为高尿酸血症[1]。

1.3 质量控制

调查员在工作前经过统一培训，数据录入采用双录入。采用电子问卷系统，调查员进行询问时做录音记录，在后期回收体检表时会随机抽取部分问卷进行录音质控。

1.4 统计学分析

数据处理和分析采用R.4.0.3软件。定量资料以均数(标准差)表示，组间比较采用t检验。分类资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。多因素分析采用二元Logistic分析，并对年龄、性别、BMI等变量进行分层分析，比较不同人群中饮酒对血尿酸的影响。采用双侧检验，α=0.05。

以是否饮酒作为因变量，年龄、性别、家庭年收入、受教育程度、吸烟状况、每周体育锻炼状况、高脂饮食、蔬果摄入状况作为自变量构建Logistic回归模型，得到每个个体的倾向性评分(Propensity Score，PS)。以PS的倒数为权重，加权每一个个体来构造一个伪人群，平衡各人群特征在处理组与对照组的分布，从而评估加权后饮酒与血尿酸之间的相关关系。加权后处理组与对照组人群特征之间的平衡性用标准化均差(STD)表示。

本研究匹配按照最近匹配的原则进行倾向性评分的匹配，匹配比例为1∶1，卡钳值设置为0.05。匹配后处理组与对照组人群特征之间的平衡性用标准化均数差(SMD)。

2 结果

2.1 一般特征描述及单因素分析

研究最终纳入5343人，检出HUA阳性调查者1212，占比22.68%。调查对象的平均年龄是47.13岁，其中HUA组人群平均年龄是48.96岁，年龄≥65岁的占比为7.9%。非HUA人群平均年龄是46.60岁，年龄≥65岁的占比为10.5%。与非HUA人群相比，HUA阳性人群中男性、吸烟或者曾经吸过烟、饮酒的占比均更高。同时HUA人群有着更高的家庭年收入以及更高的BMI。见表1。

表1 HUA人群与非HUA人群的社会人口学特征比较 单位：n(%)

续表1

2.2 多因素Logistic回归

将年龄、性别、家庭年收入、受教育程度、吸烟状况、每周体育锻炼状况、高脂饮食、蔬果摄入状况纳入Logistic回归模型，结果见表2。对于整个研究人群来说，经常饮酒与HUA患病率正相关(OR=2.99，95%CI：2.28～3.93)。年龄<65岁的人群经常饮酒行为与HUA的关联程度比全人群高(OR=3.68 VSOR=2.99)，而年龄≥65岁的人群中，经常饮酒与HUA患病率相关性不显著(P>0.05)。与BMI小于24的人群相比，BMI≥24的人群中经常饮酒与HUA的患病率关联程度更大(OR=2.92 VSOR=2.73)。女性与男性相比，女性人群经常饮酒与HUA的患病率关联程度更大(OR=5.16 VSOR=2.69)。吸烟人群与不吸烟人群相比，吸烟人群中经常饮酒对于HUA的患病率影响更小(OR=2.78 VSOR=3.35)。对于不同体育锻炼人群来说，中体育锻炼人群经常饮酒对于HUA患病率影响更大，其次是强体育锻炼(OR=5.46 VSOR=4.11 VSOR=2.61)。

表2 不同人群下饮酒与HUA的分层Logistic回归分析

2.3 基于倾向性评分的多因素分析

2.3.1 逆概率加权

逆概率加权前后的处理组与对照组人群特征的STD如表3所示。STD<0.1则认为该变量在处理组与对照组之间达到了平衡。从表3可以看出，加权后处理组与对照组之间人群特征的STD均小于0.1，可以认为加权后两组之间人群特征达到了平衡。

通过逆概率加权个体得到一个伪人群后，构建结局模型，得到饮酒状况的回归系数是1.36，经常饮酒与HUA患病正相关，OR=3.89(95%CI：3.57～4.24)。

2.3.2 匹配

根据拟合的倾向性评分的模型，共匹配到248组研究对象，共496人。处理组与对照组人群特征之间平衡性用标准化均数差(SMD)表示，SMD<0.1则表示人群特征的平衡性较好。平衡前后处理组与对照组人群特征分布及SMD值比较见表4、表5。

表4 匹配前处理组与对照组之间人群特征的SMD

表5 匹配后处理组与对照组之间人群特征的SMD

续表5

在匹配后数据集里构建结局模型，得到饮酒状况的回归系数是1.00，饮酒人群中患HUA的风险更高，OR=2.73(95%CI：1.88～3.95)。

3 讨论

3.1 高尿酸血症与饮酒存在相关关系

本次研究中，拉萨藏族人群HUA的检出率高达22.68%，与既往的研究相差不大[8，9]，但却远高于我国部分东部地区及农村地区[10，11]，提示拉萨藏族人群可能是潜在HUA高发人群，需要重视HUA的防治工作。该现象可能与拉萨藏族喜饮酒和牛羊肉的生活饮食习惯，以及高原慢性缺氧的环境等有关[12]。同时，本研究基于西南自然人群队列，样本量较大，相对完备的研究设计保证了数据的质量，补充了拉萨藏族地区饮酒行为与高尿酸血症关联性的信息。拉萨藏族人群中经常饮酒与高尿酸血症之间呈正相关关系，提示饮酒是拉萨藏族人群高尿酸血症的危险因素，应开展针对饮酒的健康干预及健康促进活动来降低HUA。

3.2 通过干预饮酒降低高尿酸血症的潜在重点人群

Logistic回归发现，饮酒与HUA的相关性存在显著的年龄和性别差异，年龄<65岁人群中，饮酒与HUA正相关，而在年龄≥65岁的人群中则未观察到饮酒对于HUA的影响，提示基于饮酒行为的HUA干预防治重点人群应为中青年人群。本研究还发现，饮酒行为对拉萨藏族女性和男性人群均可能是HUA的危险因素，但当地女性人群饮酒与HUA的关联性比男性人群更强。一项针对河南农村地区高尿酸血症影响因素的研究[13]表示，男、女的HUA患病率随着年龄呈现不同的趋势，男性中HUA患病率随着年龄增大而降低，而女性会随着年龄的增大而升高。一方面原因是男性随着年龄增大，其生活方法发生改变，而女性因为雌激素水平的降低，影响了血尿酸的排泄，导致HUA患病率的升高，但HUA与饮酒行为的关联性仅在男性人群中较为显著。Li Z等[14]的调查也发现HUA与饮酒的关联性仅在男性人群中显著，女性人群并不显著，提示饮酒与HUA关联的性别差异还需要更多的研究加以探讨。肥胖是高尿酸血症的常见危险因素之一，与Shiraishi H等[15]研究一致。本研究发现，肥胖或在一定程度上修饰了饮酒与HUA的关联性，超重或肥胖组饮酒与HUA的关联性或比BMI正常或偏低组更高。此外，本研究中不同吸烟状况、体育锻炼强度人群间饮酒与HUA的关联性也存在一定差异，这些因素是否会调节这一关联性还需要更多的证据加以评估。本研究虽然可以观察到在中等体育锻炼的人群中，饮酒有着更高的患HUA风险，但体育锻炼对于HUA的机制尚不明确，同时可以观察到中等体育锻炼人群中的OR置信区间范围较大，这可能是与中等体育锻炼的样本量较少有关。鉴于本研究尚为横断面调查结果，对于因果关联性论证有一定局限性，不同特征人群饮酒对于HUA的影响差异还需要更多研究验证。

4 总结

在观察性研究中，使用基于倾向性评分的多因素分析方法能够解决组间已知混杂因素分布不平衡的问题，进而使得相关关系的效应值更接近因果关系的效应值。本研究运用传统多因素Logistic回归以及倾向性评分框架下的加权、匹配3种不同的方法，都得到了相同的结果——饮酒行为是高尿酸血症的危险因素，增加了研究结果的说服力，为拉萨地区完善HUA的干预策略提供了更丰富的决策依据。在基于倾向性评分的方法中，加权跟匹配是使用范围最广的两种方法，本研究也反映出匹配方法的一个不足[16]，当处理组人数比较少的时候，不得不放弃很大一部分对照组的数据进行1∶1匹配，损失了大量的数据信息，在一定程度上影响了效应估计的准确性。

本研究也存在以下一些局限性。第一，高尿酸血症的诊断应以非同日的两次测量来判断研究对象是否为高尿酸血症，而本研究仅采用单日测量来判断，结局仅可以认为是尿酸偏高。第二，没有排除自报为痛风的患者，痛风作为高尿酸血症的可能后续临床结局，已确诊为痛风的研究对象会因为其病情而改变饮酒行为，这可能会造成因果倒置的现象。第三，本研究对经常饮酒的行为进行研究，将饮酒行为采用二分类，分为不饮酒或偶尔饮酒、经常饮酒两类，缺乏对饮酒的频率、量以及饮酒的种类进行分析。这些问题还待进一步的研究。

综上所述，拉萨藏族人群高尿酸血症患病率高，且经常饮酒的人患高尿酸血症的风险更高，经常饮酒是高尿酸血症的危险因素，应该开展饮酒相关的健康干预策略以降低高尿酸血症的患病率。同时研究提示，饮酒对于患高尿酸血症的影响可能对年龄<65岁、女性、从不吸烟、中或高强度体育锻炼人群的影响更大，但需要大量研究来补充证实。