硫酸羟氯喹治疗口腔扁平苔藓13例不良反应报告

羟氯喹为4-氨基喹啉类衍生物，主要作用为免疫抑制、抗炎、抗病毒等。临床主要用于治疗疟疾、风湿免疫疾病、系统性红斑狼疮、光线性疾病，以及抗病毒、抗肿瘤、免疫抑制等

。新冠疫情爆发以来，羟氯喹用于新冠肺炎的治疗也备受关注

。口腔黏膜病病因复杂，目前发病机制仍未明确，口腔扁平苔藓是一种口腔黏膜慢性炎症性疾病，发病率为0.1%～4.0%，好发于中年女性

。目前口腔扁平苔藓的临床药物治疗以糖皮质激素为主，国内《口腔扁平苔藓诊疗指南（试行）》推荐泼尼松剂量不宜超过1 mg/kg/d，临床多采用小剂量治疗（15～30 mg/d），疗程一般为1～2 周；国外也有文献推荐泼尼松剂量30～60 mg，疗程为4～6周

。近些年研究发现羟氯喹在口腔黏膜病，如口腔扁平苔藓、天疱疮、慢性唇炎、口腔干燥综合征等方面有一定疗效

，其作用机制可能与通过调节CD4

/CD8

T 细胞比值，从而改善机体细胞免疫功能有关。口腔黏膜病病程漫长，羟氯喹起效较慢，通常用药6 周后才逐渐起效，3～6 个月才能观察到明显的临床效果

。羟氯喹治疗窗窄，严重的不良反应时有报道，对世界卫生组织药物警戒数据库中羟氯喹严重不良反应分析发现，羟氯喹主要不良反应为过敏性反应、关节痛和皮肤疾患

。长期使用后，会出现明显的眼部毒性和心脏毒性。因此，在观察其有效性的同时，更应关注其安全性。本文通过对某三甲口腔专科医院近两年报告的13 例硫酸羟氯喹片的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）进行总结分析，为羟氯喹临床安全合理使用提供参考。

第一，在实际的口译过程中，译员根据自己对这种角色的理解而有可能采取不恰当的策略，过度行使了自由裁定权，越出了职权的范围。

1 资料和方法

1.1 资料来源

某三甲口腔专科医院2019 年5 月-2021 年5月使用硫酸羟氯喹治疗口腔扁平苔藓出现不良反应并上报患者的信息，13 例患者使用的硫酸羟氯喹片生产厂家均为上海上药中西制药有限公司。

“凡事预则立，不预则废”。这句话揭示了前期准备工作的重要性。对于公路工程来说，加强施工管理必须做好施工前的准备工作，为后期的施工现场管理打好基础。首先，在施工前选择科学合理的施工设计方案，一般公路工程施工前会有多种设计方案以供选择，施工单位需要权衡利弊，综合考虑施工环境的复杂性，施工技术要求，工期长短、施工人员配备以及成本预算等因素，从多套设计方案中选择最为科学合理的一套[2]。

1.2 研究方法

对纳入分析的13 例ADR 用药时间、用法用量、疗程、ADR 名称、结果等进行归纳整理，采用Excel 2010 及SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示。

2 结 果

2.1 ADR 报告整体情况

据此分析，当磷肥用量为71.6 kg/亩时，小麦的株高可达97.00 cm；小于此值时，小麦的株高随着磷肥的用量增加而增高；大于此值时，小麦的株高随着磷肥的用量增加而变矮，但都高于未施用磷肥的处理。单纯从株高的角度看，磷肥用量71 kg小麦最高，但从小麦高产栽培措施要求看，小麦应以矮杆为好。

1 例患者因高血压合并使用硝苯地平控释片17 年，未见明显不良反应，该患者使用硫酸羟氯喹后不良反应主要表现为视力下降、全身皮肤瘙痒、四肢散在红色皮疹，呈水泡型，考虑到硝苯地平不良反应中也有视觉异常及皮疹，不能完全排除。按照国家药品不良反应监测中心制定的判定标准进行因果评价：①患者使用羟氯喹之前无类似不良反应症状，用药与ADR 的出现存在时间关联性；②视觉异常、皮疹为羟氯喹已知ADR；③由于患者治疗需要，连续使用4 d 羟氯喹症状逐渐加重遂停药；④用药4 d 停药，未再使用；⑤ADR 不能完全否定合并用药品引起。因此，基于上述判定结果，该患者的关联性评价结果为“可能”。2 例合并使用白芍总苷胶囊，该药主要ADR 为软便，在临床使用监测过程中有腹泻现象，但无视力下降，羟氯喹已知不良反应中视力下降、腹泻均有，1 例患者合并出现视力下降及腹泻，但停药后未再使用，基于上述结果该患者关联性评价为“很可能”。其余患者合并用药与出现的ADR 均不相符，但停药后均未重复使用，关联性评价结果均为“很可能”。

引读是在小学语文教学中常用的方法，特别是对低年级的小学生特别有效。教师可以用提问、插话等方式，引导学生理解文本的意思，抓住文本的重点。这需要教师做大量工作，精心地选择，充分地研究文本，巧妙地设计问题。在引读过程中，通过提问的方式可以让学生去思考，锻炼其思维能力。提示的方式最常用在出现天气、时间、心理活动等地方。在诗歌的教学中，插话的引读方式最常用到。我国古典诗词语言凝练。教师在教学中可以插入大量的景色描写、心理活动描写、历史知识添加等，这样就让学生容易理解诗词的内涵和意义。

2.2 不良反应报告分析

2.2.3 羟氯喹ADR 患者年龄与发生时间的相关性 报告的13 例患者中，60 岁以上者占53.85%，出现ADR 的时间为用药后1～4 d，平均（2.43 ±1.51）d，相较60 岁以下患者时间平均（4.83 ±3.06）d，60 岁以上患者ADR 发生时间显著早于60 岁以下患者。

糖尿病是一种常见多发慢性血糖升高的代谢性非传染性疾病，2011年发布的全国糖尿病筛查结果显示，我国22%～23%老年人患有糖尿病且随着年纪增长，糖尿病患病数大幅增加，其中2型糖尿病患者占主要部分[1]。糖尿病患者由于机体长期处于高糖水平细菌易滋生繁殖，促使住院治疗患者极易感染，同时，糖尿病患者由于高血糖、高渗透、并发症等因素，导致患病死亡风险增加[2]。糖尿病目前尚无治愈办法，患者须接受包括口服降压药、注射胰岛素等终身治疗，良好生活方式及自我管理可显著影响患者生活质量[3]。2016年1月～2018年1月，我们对89例老年糖尿病患者实施基于多元化护理模式，效果满意。现报告如下。

13 例患者中，1 例因合并高血压使用硝苯地平控释片，且已使用17 年，2 例因扁平苔藓合并使用白芍总苷胶囊，2 例因扁平苔藓合并使用西吡氯铵含片，2 例因扁平苔藓合并使用复方替硝唑溶液，1例因扁平苔藓合并使用多维元素分散片。

2.2.2 ADR 累及器官及临床表现 13 例ADR 报告中，8 例ADR 累及多个系统-器官，占61.54%。将ADR 按照名称进行分类统计，合计ADR 表现29 例次。统计结果表明，硫酸羟氯喹主要累及系统-器官包括：中枢及外周神经系统、皮肤及其附件、胃肠道系统、肌肉骨骼系统等；ADR 临床表现以视力下降、皮疹、瘙痒为主，其中视力下降患者占46.15%，见表2。

2.2.1 13 例ADR 报告发生时间 将用药时间与ADR 发生时间进行统计分析，ADR 发生时间为用药后1～9 d，平均发生时间为（3.54 ± 2.57）d。用药后1 d 出现ADR 的为4 例，占30.77%，用药4 d 以内（含4 d）出现ADR 的为10 例，占76.92%，且4 d 以内出现ADR 患者中7 例为60 岁以上老年患者，占70.00%，见表1。

2.2.4 ADR 结果 报告的13 例患者中，停药后转归情况均为好转或愈痊，其中好转为6 例，占比为46.15%，7 例为愈痊，占比为53.85%。好转的6 例中1 例患者停药10 d 后全身红斑基本消失但视力未恢复，该患者合并有高血压，继续随访至20 d 时患者视力基本恢复。

3 讨 论

3.1 合并用药与ADR 相关性分析

13例患者中11例给药剂量为每次200 mg，每天2 次；2 例患者给药剂量为每次100 mg，每天2 次。说明书中推荐剂量为第一次剂量为每天400 mg，分次服用。当疗效不再进一步改善时，剂量可减至200 mg 维持。如果治疗反应有所减弱，维持剂量应增加至每天400 mg。应使用最小有效剂量，不应超过6.5 mg/kg/d（自理想体重而非实际体重算得）或400 mg/d，甚至更小量。13 例患者用药剂量均未超过说明书中推荐最大剂量。

ADR 报告整体情况见表1。2019 年5 月-2021年5 月该院使用硫酸羟氯喹片患者为4 273 人次，上报不良反应为13 例，硫酸羟氯喹片不良反应发生率为0.3%。报告人口学情况13 例患者中，男性4 例，女性9 例，男女比例1∶2.25。最大年龄81 岁，最小年龄24 岁，平均年龄（59.08±20.93）岁。13 例ADR 报告严重程度均为一般。

3.2 老年患者发生ADR 的比例较年轻患者更高，出现时间更早

报告的13 例患者中，60 岁以上者占53.85%，出现ADR 的平均时间为（2.43 ± 1.51）d，60 岁以下患者出现ADR 的平均时间为（4.83 ± 3.061）d，60 岁以上患者发生ADR 的时间明显早于60 岁以下患者。这与老年患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄功能变化有关

。老年人体内各器官和系统功能均有所减退，对于药物反应的适应和应变力减弱；尤其对于肝肾功能减退者，药物在体内代谢、排泄速度均下降，导致药物在体内浓度增加，易蓄积，ADR 发生风险升高

。因此羟氯喹在60 岁以上人群中使用的安全性更值得关注。

3.3 说明书中老年患者用药剂量模糊、警示不足

说明书中推荐，应使用最小有效剂量，不应超过6.5 mg/kg/d（自理想体重而非实际体重算得）或400 mg/d，甚至更小量。老年患者用药为“无相关资料”，缺乏对于老年患者用量研究。查阅FDA 羟氯喹说明书，老年患者推荐剂量与成年人相同。英国眼科学院指南指出，羟氯喹日剂量超过5 mg/kg/d是出现视网膜病变高危因素之一，而年龄是次要危险因素

。本次研究中7 例年龄大于60 岁的患者中1 例给药剂量为100 mg/次，2 次/d，患者用药1 d 出现头晕、头胀，无法耐受，遂停药。其余患者每天服用400 mg 羟氯喹，这比任何体重低于80 kg的患者的推荐剂量都要高。按照平均体重60 kg 计算，使用量5 mg/kg/d，常规使用量应为300 mg/d。而对于老年患者、肾功能损伤患者未明确用药剂量及减量原则，因此建议厂家修订药品说明书，明确老年患者用药剂量。

3.4 应警惕羟氯喹剂量及疗程依赖性的视神经毒性

文献报道，长期使用羟氯喹可出现严重的ADR，主要包括心脏毒性、黄斑变性、听力减退、低钾血症等

。本研究中未出现文献中报道的严重ADR 报告，考虑与用药疗程较短相关性大。国外文献报道羟氯喹眼毒性发生率为1%～4%

，最近的一份报告估计，长期服用羟氯喹的患者视神经毒性发生率为7.5%

，部分为不可逆性，羟氯喹引起视神经毒性主要与其在眼部组织浓度较高及可影响视网膜色素上皮细胞的代谢功能有关

，且严重程度与用药疗程相关性大。同时多项研究表明，羟氯喹的视神经毒性与给药剂量相关性大，羟氯喹平均日剂量为＞5.0 mg/kg 的患者发生视网膜病变的比率比平均日剂量≤5.0 mg/kg 的患者高5.7 倍

。因此美国眼科学会在氯喹和羟氯喹视网膜病变筛查的建议中明确了基于体重的羟氯喹给药剂量，服用超过5 mg/kg/d 的患者风险增加

。欧洲口腔扁平苔藓指南推荐羟氯喹200～400 mg/d，疗程2个月用于治疗口腔黏膜扁平苔藓

。口腔扁平苔藓治疗中使用羟氯喹的疗程虽较类风湿关节炎短，但报告的13 例患者中6 例出现视力下降，且发生时间最晚的也仅为用药后9 d。目前国内在口腔扁平苔藓患者中使用羟氯喹未进行常规的视神经毒性筛查，羟氯喹出现视神经毒性的发生率与使用剂量及疗程密切相关，使用过程中应高度关注。

综上所述，羟氯喹在口腔黏膜病治疗中应用逐渐广泛，应用的同时需警惕药物导致的眼毒性、心脏毒性、皮肤毒性等不良反应。对于老年患者应高度关注，建议说明书中规范老年患者用药剂量及极量，临床用药过程中应密切监测，患者用药安全性。

Lin Y wrote the article. Huang J analyzed the data. Xue XJ revised the article. Zhang H collected the references.Feng B revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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