用德尔菲法确定5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗口腔潜在恶性疾患专家共识的临床问题及结局指标

在2005 年的世界卫生组织会议上，“口腔潜在恶性疾患”这个概念被提出，其因具有癌变风险且难以治愈而被高度关注。临床上常用的治疗手段效果不确定，药物治疗的有效性缺少有力证据支持

。光动力治疗是将光敏剂置于异常增生或恶变组织，通过一定波长的光激发，从而产生活性氧和自由基杀伤病变细胞

，Meta 分析表明相较于手术及激光治疗，在表现出相同疗效的同时，其具有疼痛轻，副作用少等优势

。光动力疗法作为一种有良好发展前景的治疗方法目前尚无公认的诊疗规范，不同医师的具体操作差异较大

。为此，由北京大学口腔医院刘宏伟教授、浙江大学口腔医院陈谦明教授牵头发起，由经验丰富的相关专家主导、多中心的临床医师广泛参与，基于循证医学证据，并采用GRADE 法对相关证据质量进行评价，采用德尔菲法确定5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）光动力疗法治疗口腔潜在恶性疾患共识中需要纳入的临床问题和结局指标，旨在规范光动力治疗口腔潜在恶性疾患的临床操作流程、给药及光照剂量、疗效判定等具体指标、不良反应的控制、辅助治疗等临床实践。

1 研究方法

1.1 研究资料

通过文献预检索与个别访谈、现场集体座谈，拟定最终指南的临床问题与结局指标初稿。

1.2 共识专家组的组成

共识专家组由口腔黏膜病学领域专家组成。为确保专家意见具有指导意义，本共识选择熟悉本专业领域最新研究进展及有临床操作经验的专家。为确保专家具有代表性，笔者邀请来自不同地域的专家结合自身实践经验共同参与共识制定。

1.3 研究流程

工作组通过德尔菲法确定临床问题及结局指标，采用线上问卷与线下会议相结合的形式。每个结局指标分值为1～9 分，其中7～9 分表示决策或推荐非常重要，4～6 分表示重要，1～3 分表示不重要

。

第一轮德尔菲法是由项目负责人等相关专家进行讨论，结合文献数据得出相关临床问题，制成初稿供第二轮使用。第二轮使用问卷星发放问卷，需要讨论的问题被注明相关文献证据并给出影响因子及GRADE 评级，由相关专家对临床问题相应的结局指标按重要性打分，并计算相关统计学指标

。若一致性好，则以第二轮结果为准；若一致性较差，则对一致性差的问题进行分析探讨，决定是否需要第三轮德尔菲法评价。第三轮同样以线上问卷形式进行，将第二轮的结果反馈给各位专家，并将分值调整为三分类，进一步进行一致性检验。如此反复，直到得出一致性好的答案，对于无法得出一致性结论的问题予以剔除，并建议其作为未来科研方向，流程图详见图1。

1.4 统计学分析与质量控制

1.4.1 均值、标准差 均值、标准差反应专家对临床问题及结局指标的重要程度的理解

。

笔者分析可能是由于熟悉光动力治疗的医师占比较小，大多数专家只能依据文献及相互交流得到对相关内容的认知，对于这种病例少、经验总结少的问题较难给出准确的答案。因而笔者将所有专家、所在科室开展光动力治疗的专家、本人亲自开展光动力治疗的专家分类统计结果。发现按上述顺序其平均分逐渐升高，标准差逐渐减小，变异系数逐渐小；表明按上述顺序，其重要性/一致性逐渐增高，这证明了笔者上述猜想。因而，将所有专家的意见全部纳入反而降低了结果的真实性，最终笔者决定将亲自临床应用光动力治疗的专家评分统计结果来代表这一题的评分结果。结果表示这是非常重要的建议，且协调程度好，应被纳入指南。不可否认的是选择本人亲自开展光动力治疗的专家的意见作为结果难以避免这些专家的主观偏倚，从而影响结局的准确性，未来仍需进一步大样本量的随机对照研究及更多的专家意见进行综合的评定。

1.4.4 其他的信度分析 本研究采用（标准化）Cronbach α 系数、项已删除的α 系数、校正项总计相关性（CITC 值）进行进一步分析。

①积极系数：受邀的89 位专家均完整填写问卷，问卷全部回收，积极系数为100%。②协调程度：问卷包含的所有问题除第7 个问题“对于角化增厚的病损是否需要预处理”外的变异系数均低于0.3。表明专家的意见集中，协调程度好。对于上述变异系数＞0.3 的问题，本研究将所有专家、所在科室开展光动力治疗的专家、本人亲自开展光动力治疗的专家的评分进行分类统计。亲自应用光动力治疗的专家（共28 人）的评分统计结果显示他们普遍认为这是非常重要的建议，且变异系数＜0.3，协调程度好，见表3。③信度分析：统计结果Cronbach α 系数高于0.8，表明信度高，即专家对各个问题的意见的一致性好；各项“项已删除的α系数”值与Cronbach α 系数值接近且各项校正项总计相关性（CITC 值）无低于0.3 的条目，说明所有问题及结局指标均应保留，且专家们的对所有问题的评分的平均分均达到重要以上，说明本次问卷调查的问题及相关指标的设定得到了广泛的认可，见表4、表5。

1.4.3 专家意见的协调程度 变异系数越低表明专家意见集中程度越高，协调程度越好。变异系数＜30%视为有效

。

2 结 果

2.1 专家组成

共邀请专家89 位，来自61 所不同的医院，其中包括大量三甲医院口腔科，覆盖全国绝大多数省市，具有很好的代表性。其中44 位专家所在的单位已经开展光动力治疗口腔黏膜病，且有28 位专家本人亲自开展光动力治疗。

2.2 德尔菲法结果统计

第一轮德尔菲法根据参考文献及专家讨论共得出8 个临床问题及12 个结局指标。具体包括照射剂量指标（光源选择、波长、光子积分通量、功率密度、照光时间和光斑直径）的选择及相应指标的可接受范围；给药方式及给药浓度；疗效的评价标准（病损大小变化）；不良反应（烧灼感和疼痛）的预防方案及对角化增厚的病损是否需要预处理。见表1。

用变异系数来评价协调程度，不同的指南选择的标准并不一致

，若选择为变异系数＜35%作为质量控制标准，则所有推荐内容均符合标准。为减少组内差异，保证纳入指南的临床问题和结局指标更具有指导意义，本文选择相对较小的阈值，即变异系数＜30%。在这种条件下，问题“是否同意对表面存在过度角化或角化增厚的口腔潜在恶性疾患在光动力治疗前对病损进行预处理，使用如：激光、微针、梅花针及药物等”所有专家的评分的变异系数为33%，表明专家的意见不统一。

2.3 质量控制结果

在小学教学中应用信息化资源的根本目的是确保教学目标的顺利完成，而要想达到这个目的，就需要小学教师积极转变以往传统的教学理念，把信息化教学资源有效融入小学教学中，充分发挥出信息化教学资源在小学教学中的实际教育功能，在实际的小学课堂教学中发挥信息化教学资源的贯穿和引导作用，比如可以利用信息化教学资源给学生构建一个良好的学习环境，发挥环境育人的作用，学习环境好了，学生的学习压力自然就会减轻，在课堂上表现得也会更为活泼，在无形中就拉近了彼此之间的距离。

综上，本次统计结果具有很好的说服力，无需进行第三轮问卷调查，可用作共识的制定。

3 讨 论

光动力治疗是治疗口腔潜在恶性疾患的有效方法，但对其治疗操作的细节报道有限。笔者总结了相关的研究，主要包括如下内容：2016 年美国皮肤外科学会（ASDS）提出了“光子积分通量＝4×（功率密度× 照光时间）/（π × 光斑直径^2）”

，光斑面积取决于光源距病损表面距离，其数理关系成为影响ALA 光动力疗法相关照射参数的重要因素；既往研究的照射剂量较小，最近的临床观察性研究（

＝29）证实高功率光照缩短治疗时间的同时，不会产生光热效应，且未见明显不良反应

；英国皮肤科2018 年的局部光动力治疗指南将二极管激光器作为首选，因为它们可靠，易于操作和便携，推荐630～632 nm 波长的激光可取得良好的治疗效果

。

另一方面，没有结合基层实际情况，不断创新优化统计调查方法，没有对新时期现代农业生产方式进行全面分析，从而导致统计时效性滞后。对农业统计数据分析和挖掘以及利用共享等方面重视程度不够，导致统计数据成果没有得到及时转化和利用，统计服务指导决策职能发挥不力。

关于疗效标准，2019 年发表的光动力治疗口腔白斑的系统性综述，将疗效主要评价标准设为完全缓解、部分缓解和无缓解

；光动力治疗的主要不良反应是烧灼感和疼痛，但止痛的方式缺乏统一的共识

；Jin 等

比较评价了不同光敏剂（ALA

. 海姆泊芬）及相同光敏剂不同浓度（20%ALA

5%ALA）的光动力治疗口腔潜在恶性疾患的疗效，结论为20% ALA 相比于其他光敏剂效果更好；此外，局部使用光敏剂（ALA）可产生理想效果，较漱口（亚甲基蓝）的给药方式效果明显增加

；Wang 等

的研究显示使用传统医学中的梅花针叩刺法进行口腔疣状白斑光动力治疗前的预处理，取得了良好的效果，且未增加患者疼痛及其他不良反应。上述提及的内容为本研究提供共识中需要着重解决的方面，结合已有的数据资料、指南及临床操作实际，笔者将相关的临床问题及结局指标汇总并进行专家意见收集以提供切实可行的临床操作推荐方案。

Atrophic mucosa with intestinal metaplasia in differentiated gastric cancer and undifferentiated cancer of the gastric fundic gland mucosa are well-known examples of the relationship between gastric cancer and the background mucosa[37].

烟囱避雷针采用直径50的不锈钢耐酸材料制成，顶部为尖端，3根避雷针在烟囱顶部均匀分布，并用直径12圆钢焊为一体；避雷针下捅壁内的纵向钢筋全部接头为焊接，作为避雷针引下线，在烟囱筒壁处引出，用连接线与烟囱接地体可靠连接。水平接地体为60*8的热镀锌扁钢，垂直接地极顶距离地面0.8米处，烟囱独立接地装置接地电阻不大于10欧

德尔菲法因其结构化的流程具有可控性，结合文献证据，临床问题可以得到客观的评定，因而被广泛应用于指南的制定

。经典的德尔菲法至少要进行四轮，首先由专家们自由讨论，得出拟进一步讨论的问题；第二轮进行问题的重要程度的评分；第三轮总结前两次的信息并提出修改意见；第四轮进行判断和论证，直至专家的意见趋于一致时结束

。因其实施流程复杂，耗费较多人力及时间，越来越多的指南选用改良的德尔菲法，仅需要二轮及以上的专家评分、讨论即可得出结论，从而简化流程，提高效率

。

随着科学技术的不断发展，社会对创新型人才的需求不断提高，学校也逐渐重视对学生创新的培养。初中物理是我国初中教育的重要组成部分，对学生综合素质的提高有着至关重要的作用。因此，在初中物理教育的过程中，教师应针对社会需求在教学过程中，以培养学生创新能力为目标，加强对学生的素质教育，转变教学观念，创新教学理念，运用多样化的教学方式引导学生主动参与到教学中，自主思考探索物理问题并实际动手解决问题，有效的激发学生创新性思维，培养学生自主学习能力和动手能力，让学生通过独立的思考获得教学知识，促进学生的全面发展。

本共识采用改良德尔菲法进行临床问题及相应结局指标的评定。在最初拟纳入的临床问题的选择过程中并未广泛地征求参与第二轮德尔菲法所有相关专家的意见，是因为考虑到临床接触光动力治疗口腔潜在恶性疾患的医师较少，且文献资料有限，缺少相关临床经验的医师，难以找到临床上最迫切需要解决的、最关键的问题，容易扩大问题范围，降低组内一致性。因此首轮德尔菲法临床问题的筛选结合相关文献进行，以期最终能够得到最有实际应用价值、最贴合临床、最简洁的临床共识所需要的问题及相应的结局指标。

本研究要求专家填写自己所属医院，所在科室是否进行光动力治疗及医师本人是否亲自进行光动力的治疗，一定程度上违反了德尔菲法的“匿名”要求，带来了一定的偏倚。但对于意见不统一的结果，本研究需要根据以上因素考虑专家意见的权重，从而得出最有利于临床实际应用的专家共识。

第二轮德尔菲法结果统计共89 位专家填写问卷。对6 个临床问题的9 个结局指标均给予非常重要的评定，其余3 个予重要的评定，且评分的平均分均大于6.5 分。专家未补充其他问题，见表2。

1.4.2 问卷回收率 问卷回收率体现专家对本研究关心程度

。

因第二轮投票结果协调程度好，专家积极系数高，且全部问题均被认为重要或非常重要。因而无需进行第三轮投票评定，即可认为指南的相关问题已达成共识。但为避免出现误差，笔者采用以下方法补充检验组内一致性（信度）：Cronbach α 系数、项已删除的α 系数、校正项总计相关性（CITC 值）。以上三种检验尤其适用于评价态度量表题的回答的可靠性与准确性

。本研究统计的结果显示专家的评价具有很好的信度。综合以上两种方法，笔者认为共识所包含的所有问题及相应结局指标均得到了专家的一致认可，且无专家提出其他需要讨论的问题，故本次德尔菲法到这一轮即可终止，所有临床问题及相应结局指标均需纳入共识。

从上表可以看出，五律、五古和七律占比重分列前三，约占全书的61%，在前三名选诗中，五律、七律共占全书41%，可见沈德潜对此二种体裁的看重。此外，所选古体诗约34%，而近体诗则高达66%，也可看出沈德潜对于近体诗的重视。而李商隐倾注笔力最多且成就最高的便是他的近体诗，沈德潜于书中说“义山近体，襞绩重重”[5]544，提到了其创作近体诗数量非常之多，更有大力鼓吹其近体诗成就者，称之为“风人之遐思，《小雅》之寄位”[6]703。故沈德潜选李商隐诗也更多地将其关注点停留在近体诗上，《别裁》共选李商隐诗50首，于古体诗上仅选择一首七言古诗《韩碑》，剩下的俱是近体诗，其近体诗各体裁选诗分布情况详见表2。

本研究未对不良反应单独进行讨论，是由于光动力治疗口腔潜在恶性疾患并未作为一线治疗方式应用于临床，关于其风险及不良反应的报告十分有限。故根据专家临床经验及文献查阅结果，确定其主要不良反应是烧灼感和疼痛，且无专家提出其他意见。虽然有少量病例在光动力治疗后出现口腔黏膜溃疡，但关于不良反应进一步的研究结论需要长期的临床观察。对溃疡的治疗可遵循消炎、止痛和促进愈合的原则

。

我国城市商业银行在发展的过程中，通过运用不同的竞争策略，从经营和产品的方法、手段、种类等多方面参与市场竞争，将许多资源投入到关注竞争多收的一举一动上，却忽视了自身的目标市场定位，未能作出合乎时宜的自身目标市场定位，同时，市场细分也不够合理，忽略了客户导向的因素，从而被动地跟随着竞争对手。近年来，城市商业银行频频采取应急性竞争应对策略，在自身的市场营销战略和策略上又存在明显不足。

除本共识中纳入的临床问题外，由于光动力治疗的原理尚有很多不明之处，部分专家对其治疗口腔潜在恶性疾患的远期有效性及安全性未达到一致意见。伦敦大学头颈部医学中心一项147 人参与的平均随访7.3 年的研究显示光动力治疗口腔潜在恶心疾患的的缓解率为81%，复发率为11.6%，其中7.5%出现了病情的进展

，他们认为光动力治疗是有临床应用价值的。鉴于目前缺乏长期的追踪随访数据，国内多家医疗机构开展光动力治疗口腔潜在恶性疾患的时间尚短，且不同医师的看法不尽相同，未来需要长时间的随访观察及更多的专家临床经验总结以确证光动力治疗的远期有效性及安全性。

4 小 结

本研究应用德尔菲法进行，主要涉及ALA 光动力疗法治疗口腔潜在恶性疾患的照射剂量、给药方式及浓度、疗效的评价标准、不良反应的预防及预处理方案，共纳入8 个临床问题的12 个结局指标，均达到或接近非常重要等级，专家的意见具有较好的一致性。研究结果将被纳入光动力治疗口腔潜在恶性疾患的共识中，可在当今治疗缺少循证医学证据的条件下，提供参考意见，进而规范化光动力治疗流程，有助于今后的治疗及科研。

Liu ZJ designed the study and wrote the article. Wang X determined the content of the questionnaire. Han Y corrected the content of the questionnaire. Liu HW initiated expert discussion， distributed the questionnaire and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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