PD-1抑制剂联合奥沙利铂与替吉奥对晚期胃癌患者免疫功能及血清肿瘤标记物水平的影响

杨根辉,查国华（.江西省黎川县人民医院,江西 抚州 344600;.江西省抚州市第一人民医院,江西 抚州 344000）

胃癌的发生是由于胃黏膜上皮发生病变后形成恶性肿瘤。近年来，由于环境影响，人们生活方式、饮食结构的改变，胃癌的发病率有上升趋势，且更加年轻化[1]。胃癌在早期症状不明显，许多患者由于身体无特异性改变而错过了最佳的治疗时间，因此病症明显时入院治疗就已到晚期[2]。当前临床针对晚期胃癌患者的治疗是尽可能延长其生存期。放化疗是晚期胃癌治疗的常用方式，奥沙利铂与替吉奥是首选方案，但这些药物对于肿瘤细胞难以保证定向选择性，化疗时会导致正常细胞发生损害，化疗的依从性受到影响[3]。PD-1抑制剂作为免疫哨点单抗药物，其治疗效果已被证实[4]。我院针对晚期胃癌的治疗采用了联合用药，方案为PD-1抑制剂联合奥沙利铂与替吉奥，实践表明效果较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料 研究对象选取2018年-2021年我院收治的64例晚期胃癌患者。研究采用分组对比的方式。采用数字随机抽取的方式分为参照组与联合组，每组人数均为32例。参照组采用奥沙利铂与替吉奥治疗，联合组采用PD-1抑制剂联合奥沙利铂与替吉奥治疗。参照组男女比例为18∶14，年龄范围33-71岁，平均（50.16±5.18）岁；病理分类：8例高分化腺癌，18例中分化腺癌，6例低分化腺癌。联合组男女比例为15∶17；年龄范围36-76岁，平均（50.12±4.61）岁；病理分类：8例高分化腺癌，20例中分化腺癌，4例低分化腺癌。对比两组患者一般资料的性别、年龄、病情，差异均无意义，P＞0.05。

纳入标准：年龄≥18岁；ECOG评分结果：0-2分；接受PD-1治疗及影像学结果至少一处可依据RECIST1.1具有可测量病灶。预计生存期大于3个月；至少能完成1个疗程的PD-1抑制剂治疗；既往化疗毒副作用已降低到1级或以下。

排除标准：患者正在接受其他形式的免疫抑制剂治疗；对于本次研究药物高度过敏；伴有肝肾功能不全的患者；患有自身免疫性疾病；伴有严重心血管疾病。

1.2 方法 参照组采用奥沙利铂与替吉奥治疗。静脉滴注奥沙利铂（规格：50mg），130mg/m2，与5%葡萄糖液500mL混合，180min，3周1次，持续4次。口服替吉奥胶囊（20mg）80mg/m2，1天2次，连用14天，停7天，持续12周。联合组在参照组基础上使用PD-1抑制剂（5mg）静脉滴注治疗，2mg/kg，21天为1个疗程，连续4个疗程。治疗期间应用保胃、止吐药物辅助。

1.3 指标选择 肿瘤标记物：治疗前后抽取患者空腹状态下的静脉血（5mL），分离血清后利用罗氏电化学发光免疫分析仪对CEA（癌胚抗原）、CA125（糖类抗原）、CA199（糖基抗原）水平加以检测。

免疫功能：治疗前后抽取患者空腹状态下的静脉血（5mL），分离血清后利用流式细胞仪对T淋巴细胞（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）与NK细胞水平加以检测。

生活质量：治疗前后借助EORTCQLQ-C30量表对患者生活质量加以评价，内容包括机体功能、认知水平、感情表达、社会能力、角色能力，评分越高表明生活质量越高。

1.4 统计学方法 数据分析采用专业软件SPSS19.0，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间的数据比较通过t加以检验；计量资料采用例数或百分率表示，组间通过χ2加以检验。P＜0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比两组患者治疗前后的血清肿瘤标记物水平 在治疗前，两组患者血清肿瘤标记物水平（CEA、CA125、CA199）存在的差异无统计学意义（P＞0.05）；经过治疗后，所有患者的血清肿瘤标记物水平均降低，但是联合组的变化幅度要优于参照组，P＜0.05，具体见表1。

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标记物水平比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标记物水平比较（±s）

注：对比治疗前，a、b表明差异P＜0.05。

组别 n CEA(μg/L) CA125(IU/mL) CA199(IU/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗 治疗前 治疗后参照组 32 34.16±7.29 22.38±5.37 55.84±7.68 36.67±6.45 84.24±6.38 45.27±6.29a联合组 32 35.62±6.83 13.27±4.84b 56.03±8.57 21.18±6.42b 83.75±7.26 24.58±6.36a t 0.922 9.748 0.142 13.202 0.408 17.915 P 0.361 ＜0.001 0.887 ＜0.001 0.804 ＜0.001

2.2 对比两组患者治疗前后免疫功能水平 在治疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平存在差异，但无统计学意义（P＞0.05）；经过治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平全部降低，CD8+水平同步升高，P＜0.05，但是联合组的变化幅度要高于参照组，具体见表2。

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

组别 例数 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后参照组 32 48.27±6.18 42.62±7.25a 31.38±5.37 26.58±5.56a 25.63±2.38 29.27±3.18联合组 32 47.96±6.37 36.75±6.44a 32.57±6.29 20.17±5.44a 26.73±3.39 34.62±3.28 t 0.236 3.808 0.923 5.212 1.681 6.463 P 0.813 ＜0.001 0.357 ＜0.001 0.095 ＜0.001

续表2

2.3 对比两组患者治疗前后生活质量 治疗前，两组患者生活质量评分比较，差异不大，无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，评分均得以升高（P＜0.05），但是联合组的变化幅度要优于参照组，P＜0.05，具体见表3。

表3 两组患者治疗前后生活质量比较（±s,分）

表3 两组患者治疗前后生活质量比较（±s,分）

组别 n 躯体功能 认知功能 感情功能治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后参照组 32 35.08±5.56 62.59±5.55a 42.18±5.92 69.22±6.78a 39.56±4.38 59.89±5.52a联合组 32 35.04±5.72 76.56±5.98ab 42.56±6.03 85.22±6.87ab 39.68±4.45 69.96±5.36ab

续表3

3 讨论

胃癌由于患病初期症状特别隐匿，许多患者发现时已处于晚期。此时实施化疗能控制病灶转移，改善预后，延长患者的生存时间。替吉奥作为一种氟尿嘧啶衍生物新型口服药，可以在活体内转化为5-氟尿嘧啶，对消化道瘤具有一定的疗效；其含有的吉美嘧啶可以对二氢嘧啶脱氢酶的活性产生抑制作用，能有效延缓5-氟尿嘧啶的代谢，因此可以延长药物发挥作用时间并保持药物在血液内的有效浓度；其含有的奥替拉西可以有效阻断5-氟尿嘧啶发生磷酸化，口服之后，奥替拉西在组织中的分布浓度很高，可以对5-氟尿嘧啶在消化道的分布产生影响，还可以保护消化道黏膜，由此降低胃肠道发生的不良反应[5-8]。奥沙利铂是铂类抗癌药，作为非特异性药物，其机制是产生烷化物直接作用于DNA，可以与DNA链的G共价键发生结合，链内、链间与DNA-蛋白质发生交联，DNA的合成与复制受到抵制作用。奥沙利铂与替吉奥同时使用虽然有作用，但是也有不良反应，患者易发生恶心呕吐等反应，剂量大时还会有神经毒性反应，引起患者免疫力下降，弱化对肿瘤细胞的杀伤力，因此需要考虑与其他方法联用[9-10]。

针对肿瘤免疫疗法，临床需要识别并有效清除肿瘤细胞以阻止癌症的进展。由于肿瘤细胞可以通过免疫逃逸而导致免疫系统的识别与杀伤失效，这会导致肿瘤细胞发生恶性增殖[11]。肿瘤细胞在发生恶性增殖时，通过持续改变抗原表型而逃脱免疫系统的监视，通过微环境中多种免疫抑制、抑制因子来对抗肿瘤免疫反应产生抑制作用，因此发生免疫逃逸。基于此理论，临床尝试研制免疫检查点抑制剂。肿瘤免疫是为了促使T细胞对癌细胞产生攻击作用，因其效果明显，已成为肿瘤治疗的有效方法[12]。此方法可以调动机体的免疫功能以使抗肿瘤能力得以增强，因而能有效抑制肿瘤细胞。机体免疫功能得以改善，肿瘤的生物学行为会发生变化。在对肿瘤免疫的研究中，发现PD-1通路是导致肿瘤发生免疫逃逸从而引发肿瘤发展的重要因素。PD-1通路的激活可以负向调控机体内T细胞的功能，可以使机体的免疫功能缺失与肿瘤细胞逃逸产生作用。基于PD-1抑制剂的试验表明，可以使多种晚期癌症得以持久缓解。在胃癌的治疗中，PD-1可以对T细胞表面产生抑制性，在免疫应答的调控中发挥作用。因此可以将PD-1抑制剂与其他治疗方法联用，以增强抗肿瘤免疫反应[13-14]。

本研究结果显示，经过治疗后所有患者的CEA、CA125、CA199水平均得以降低，但是联合组的改善效果优于参照组，P＜0.05；联合组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+与NK细胞水平全部得以降低，CD8+水平升高。在治疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平存在差异，但无统计学意义（P＞0.05）；经过治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平全部降低，CD8+水平同步升高，P＜0.05，但是联合组的变化幅度要高于参照组。P＜0.05；两组患者的生活质量均得以提升，但是联合组的改善效果优于参照组，P＜0.05。

总之，针对晚期胃癌患者的治疗，采用PD-1抑制剂联合奥沙利铂与替吉奥可以改善免疫功能，并对血清肿瘤标记物水平产生影响，有助于提升患者的生活质量，值得在临床上推广。