补肾疏肝方联合激素替代疗法治疗卵巢早衰合并负性情绪患者疗效及对性激素水平的影响

王玲玲,彭友晋,游 维，刘利红

(四川大学华西广安医院,四川 广安 638001)

近年来随着经济发展，社会节奏的日益加快、不良生活方式的改变等，导致卵巢早衰的发生率呈逐年上升趋势[1]。据统计全世界卵巢早衰的发病率约为1.0%，而我国卵巢早衰的发病率为1.0%～3.8%[2-3]。卵巢早衰是一种指年龄<40岁的女性由于卵巢储备异常和加速消耗而导致的卵巢功能丧失的疾病，其主要特征是月经量减少、延迟甚至闭经和性激素水平的改变，包括促卵泡生成激素(FSH)和黄体生成素(LH)升高以及雌二醇(E2)水平降低[4]。此外，卵巢早衰的临床症状还表现为潮热、盗汗、记忆力减退、性欲减退、阴道干燥、受孕困难或不孕[5]。相关研究表明，卵巢早衰会增加其他并发症的风险，会使部分患者变得抑郁或焦虑，给患者及其家属带来巨大心理压力[6]。目前，临床上针对卵巢早衰主要治疗方法是激素疗法，以此调节患者激素水平并缓解症状。但研究表明，长期使用激素类药物治疗，会引起肝损伤、血管病变，并增加患子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌的风险[7]。近年来，随着中医药研究的逐渐深入，中医药用于卵巢早衰治疗的优势逐渐凸显。中医认为卵巢早衰发病是由于肾藏经、肝藏血不足导致[8]。笔者根据该病的主要病机特点，观察了补肾疏肝方联合激素替代疗法治疗卵巢早衰合并负性情绪患者疗效及对性激素水平的影响，探讨该治疗方法的有效性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①西医诊断符合《妇产科学》[9]中卵巢早衰的诊断标准，且经性激素测定、B超影像学检查确定。②中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[10]，辨证为肾虚肝郁型，主症为闭经或月经紊乱，量少；次症为腰膝酸软，阴道分泌物少，性欲减退，头面烘热或畏寒肢冷，头晕，眼涩，口干，耳鸣，烦躁易怒，胸胁胀痛；舌脉：舌红，苔少，脉细数。

1.2纳入标准 ①符合西医卵巢早衰和中医肾虚肝郁型标准；②年龄≤40岁；③2次FSH检测(至少间隔1个月以上)>40 IU/L；④B超检查显示卵巢内无优质卵泡，无器质性病变；⑤患者意识清楚，生命体征平稳，对研究知情并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①因多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、席汉综合征、甲状腺功能异常、抵抗性卵巢综合征等引起的闭经者；②合并严重心、肝、肾功能不全者；③合并恶性肿瘤、精神障碍者；④对治疗药物过敏者；⑤实验期间不能按要求随访或正在参加另一项临床试验者。

1.4一般资料 选取2017年4月—2018年5月四川大学华西广安医院收治的66例卵巢早衰患者。随机分为2组：对照组33例，年龄20～40(30.3±5.2)岁；病程0.5～2.5(1.95±0.80)年。研究组33例，年龄21～40(29.4±4.5)岁；病程0.6～2.4(2.05±0.62)年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 给予激素替代疗法治疗：口服戊酸雌二醇(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171040，规格：1.0 mg/片)，每次1片，每日1次，连续服用3周；口服戊酸雌二醇后第12天加用地屈孕酮(荷兰Abbott Biologicals B.V.，注册证号H20170221，规格：10.0 mg/片)，每次1片，每日2次，连续服用10 d。停药1周后开始下一周期，以4周为1个周期，连续治疗12周。

1.5.2研究组 在对照组治疗基础上加用补肾疏肝方，方药组成：仙茅15 g、仙灵脾15 g、当归15 g、巴戟天15 g、黄柏10 g、知母10 g、陈皮10 g、柴胡15 g、川芎10 g、香附10 g、枳壳(麸炒)10 g、芍药10 g、炙甘草6 g，每天1剂，治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 治疗前及治疗12周后参照《中药新药临床研究指导原则》[11]，根据症状轻重对主症、次症进行评分，每项分别记0～3分，积分越高，症状越重。

1.6.2卵巢功能 分别于治疗前及治疗12周后采用美国GE-V730彩超仪检测卵巢体积、卵泡数及子宫内膜厚度。

1.6.3负性情绪 治疗前及治疗12周后分别采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估患者负性情绪。HAMA量表由14个项目构成，根据测试者的情况采用0～4分(无症状：0分，轻：1分，中等：2分，重度：4分)的5级评分法，HAMA量表总分<7分：无焦虑症状；>7分：可能有焦虑；≥14分：肯定有焦虑；≥21分：有明显焦虑；≥29分：为严重焦虑。HAMD量表由17个项目构成，根据测试者的情况，第1～3，7～11，15项采用0～4分(无症状：0分，轻：1分，中等：2分，重度：4分)的5级评分法，其余项目采用0～2分的3级评分法，HAMD量表总分≤7分：无抑郁症状；7～17分：可能有抑郁；17～24分：肯定有抑郁。

1.6.4性激素水平 2组患者分别于治疗前及治疗12周后静脉采血，严格按照操作说明，采用ELISA法检测血清中LH、E2、FSH水平。

1.6.5临床疗效 治疗12周后根据中医症状积分、临床表现评定临床疗效。临床控制：症状显著改善，中医症状积分下降90%以上；显效：症状明显减轻，中医症状积分下降70%～90%；有效：症状减轻，中医症状积分减少≥30%～70%；无效：症状无明显改善甚至加重，中医症状积分<30%。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.6安全性 在研究期间，统计2组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 治疗后，2组患者中医症状总积分均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组中医症状积分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组卵巢早衰合并负性情绪患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后卵巢功能情况比较 治疗后，2组患者卵巢体积、卵泡数及子宫内膜厚度均显著改善(P均<0.05)，且研究组改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组卵巢早衰合并负性情绪患者治疗前后卵巢功能改善情况比较

2.32组治疗前后负性情绪评分比较 治疗后，2组患者HAMA评分和HAMD评分均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组HAMA、HAMD评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组卵巢早衰合并负性情绪患者治疗前后负性情绪评分比较分)

2.42组治疗前后性激素水平比较 治疗后，2组血清LH、FSH水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，E2水平均较治疗前显著升高(P均<0.05)，且研究组LH、FSH水平均显著低于对照组(P均<0.05)，E2水平显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组卵巢早衰合并负性情绪患者治疗前后血清性激素水平比较

2.52组临床疗效比较 治疗后，研究组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组卵巢早衰合并负性情绪患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.62组患者安全性比较 2组患者在治疗期间均未出现不良反应。

3 讨 论

卵巢早衰通常指40岁以下女性卵巢中卵泡迅速减少，无或很少残留卵泡的一种异常情况。临床上卵巢早衰患者主要表现为过早闭经、雌激素水平降低、性欲减退、不孕等，患者还可出现类似更年期的表现，如失眠、潮热、盗汗、记忆力减退、容易烦躁等[12]。卵巢早衰的病因目前尚不十分明确，相关研究表明遗传缺陷、感染、自身免疫性疾病、病毒感染和医源性损伤等均是诱发卵巢早衰的危险因素[13]。临床研究显示，卵巢早衰患者与健康生活质量降低之间存在紧密联系，相较于自然绝经妇女，卵巢早衰妇女患脂质疾病、心血管疾病、骨质疏松症等并发症概率显著高于正常女性人群[14]。而这些疾病的发生往往会导致卵巢早衰患者自我认知变差，出现精神障碍(焦虑、抑郁)的可能性增高，严重影响患者身心健康[15]。

由于卵巢早衰的病因、病机尚不明确，故目前尚无用于治疗该病的特定治疗方法。激素疗法是临床上用于治疗卵巢早衰的最常用方法，但是激素治疗不会改善卵泡的生长及促进排卵，不会使卵巢正常内分泌功能得到恢复[16]。且长期激素治疗会引起神经退行性疾病、肝损伤、血栓形成，并会增加患癌风险[17]。因此，研究有效和安全的治疗方法是卵巢早衰治疗的当务之急。

卵巢早衰可归属于中医“闭经”“不孕”或“月经病”等范畴，古代中医主要以补益气血为治法，现代中医以滋补肝肾阴血为主[18]。本研究根据患者的特点，选用由二仙汤合柴胡疏肝散组成的治疗。二仙汤方中仙茅辛热性猛，祛寒除湿、温肾壮阳；仙灵脾辛温，补肾助阳，两药合用增强温肾助阳之功，且助命门而调冲任；辅以巴戟天温助肾阳，强筋骨，性柔不燥以助仙茅、仙灵脾温养之力。当归温润养血柔肝而充血海，以助仙茅、仙灵脾调补冲任之功；知母、黄柏滋肾阴而泻虚火，可有效缓解仙茅、仙灵脾之辛热猛烈。诸药寒热并用，精血兼顾，补肾阳而泻相火，调理冲任。何佳玲[19]报道，加减二仙汤可明显改善肾虚肝郁型卵巢早衰闭经患者症状及血清性激素水平，促进月经复潮。柴胡疏肝散方中柴胡辛散苦泄，解表退热，疏肝解郁；辅以香附疏肝理气，调经止痛，助柴胡以疏肝解郁。川芎辛温香窜，行气活血，祛风止痛，与香附相伍，增强行气止痛之功；佐以枳壳、陈皮理气行滞，白芍、甘草养血柔肝，缓急止痛；使以甘草调和各药。诸药合用，共奏疏肝解郁、行气止痛之功效。现代药理学研究表明柴胡疏肝散可抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进，显著改善肝郁气滞型经前期综合征患者负面情绪；此外，柴胡疏肝散还可显著影响下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴，调节卵巢分泌的雌激素、孕激素等[20-21]。

性激素水平、卵巢体积、卵泡数、子宫内膜厚度均是临床上评估卵巢储备功能，诊断卵巢早衰的重要指标[22]。临床研究显示，与正常人相比卵巢早衰患者体内雌激素水平显著降低，且卵巢体积以及卵泡数显著减少，子宫内膜厚度较薄[23]。随着卵巢早衰病程发展，会导致女性生育能力的丧失，进而导致患者变得抑郁或焦虑，而长期在不良情绪困扰和刺激下，中枢神经系统与HPO轴功能失调，又进一步导致性激素异常分泌，加重卵巢早衰[24]。

本研究结果显示，治疗后研究组患者中医症状、卵巢功能、负性情绪、性激素水平改善情况均显著优于对照组，且治疗后研究组总有效率显著高于对照组。提示相较于单一激素疗法，补肾疏肝方联合激素替代疗法可更好地缓解卵巢早衰患者临床症状，有效调节性激素水平，改善患者卵巢功能和焦虑、抑郁负面情绪。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。