从瘀热辨证治疗早发性卵巢功能不全疗效观察

孙红燕，孙 莉，施巨芳，刘春丽，梁志超，杨 慧，董士霞

(1. 石家庄市中医院，河北 石家庄 050000；2. 中国人民解放军联勤保障部队第980医院，河北 石家庄 050000；3. 河北省第七人民医院，河北 定州 073000；4. 石家庄市裕华区东苑街道办事处社区卫生服务中心，河北 石家庄 050000)

现代女性受生活作息不规律、工作压力大等因素影响，常会引起卵巢功能降低，致使卵巢早衰(POF)发生率逐年递增。近年来随着临床对POF逐渐深入研究，发现POF发病时已处于卵巢功能衰竭的终末期，遂根据年龄、性激素水平、生育能力、月经情况及相关症状等提出早发性卵巢功能不全(POI)概念，临床针对POI强调早期发现、早期治疗，以保护卵巢功能[1]。目前，临床主要以激素替代等疗法治疗，但药物不良反应较大，且对适用人群也有限制。中医认为POI的发生主要以肾虚为主，且与肝脏密切相关，其中气血亏虚、血瘀为其致病因素，同时考虑病程日久，久病必瘀，且瘀久易化热，因此治疗应以补肾柔肝活血治疗为主，兼顾清热化瘀[2]。中医针刺治疗POF有助于调节月经周期，增加子宫内膜厚度，抑制促卵泡生成素(FSH)水平升高，改善卵巢功能和低雌激素症状[3]，但对于POI治疗的报道相对较少。为进一步分析中医疗法治疗POI的作用，本研究观察了从瘀热辨证采用针刺+自拟清热化瘀汤治疗POI患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识(2017)》[4]、欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)指南《女性过早卵巢功能不全的管理》[5]中POI的诊断标准，且经临床表现、实验室检查确诊，月经稀发或停经≥4个月，至少2次检查且2次检查间隔4周以上，血清FSH>25 IU/L和(或)雌二醇(E2)<25 pg/mL，黄体生成素(LH)可正常或升高。②中医辨证符合《中医病证诊断疗效标准》[6]中肝肾阴虚兼有血瘀证、血热证。主症：月经后期或闭经，经期缩短，经量减少；次症：若兼有血瘀证，可见经血色紫有块，小腹或少腹固定性疼痛，口干不欲饮，下腹部肿块，舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉沉弦或沉涩；兼有血热证，可见经血色紫红质稠，或有血块，口干发热，渴喜冷饮，心胸烦闷，小便黄赤，大便秘结，舌质红，苔黄，脉滑数。③年龄16～39岁。④月经稀发或停经时间3～22个月。⑤彩超提示无其他器质性病变，且提示无明显优势卵泡。⑥有完整子宫、希望有周期性月经样出血。⑦患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴严重心肝肾功能障碍、免疫功能障碍、甲状腺功能异常、活动性出血或血栓栓塞性疾病者；②近3个月内使用激素药物治疗者，或存在激素治疗禁忌证者；③有腹部、盆腔、子宫及附件手术治疗史者；④对本研究用药存在严重药物不良反应者；⑤针刺皮肤部位存在炎症、破溃者；⑥哺乳期妇女；⑦先天性生殖器官发育异常，或者后天器质性疾病及损伤、肿瘤、染色体异常、全身性疾病等导致的原发性或继发性闭经者；⑧下丘脑性闭经、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、高雄激素血症、Asherman综合征等其他病因所致的月经异常者；⑨已知或可疑妊娠及原因不明阴道出血者；性激素依赖性恶性肿瘤者。

1.3一般资料 纳入2020年4月—2021年1月石家庄市中医院、解放军联勤保障部队第980医院、河北省第七人民医院妇科收治的92例POI患者，将上述病例随机分为2组：对照组46例，年龄16～35(25.4±2.1)岁，病程3～20(13.32±2.93)个月。观察组46例，年龄17～39(29.9±2.1)岁，病程6～22(11.69±2.19)个月。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》及相关伦理要求。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 予以芬吗通(Abbott B.V.，注册证号H20150346，规格：雌二醇片含雌二醇1 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg)治疗，前14 d每日口服雌二醇片1片，后14 d每日口服雌二醇地屈孕酮片1片，28 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4.2观察组 在对照组治疗基础上予以中医综合疗法治疗。①中药内服。自拟清热化瘀汤组方：桃仁10 g、红花10 g、赤芍12 g、白芍12 g、当归15 g、川芎12 g、生地黄15 g、卷柏15 g、鹿角2 g、紫河车1 g、鹿茸1 g、生黄芪15 g、茯苓15 g、酒萸肉9 g、五味子9 g、北沙参15 g、丹参12 g、甘草6 g。统一由石家庄市中医院煎制，每日1剂，分早晚温服。②针刺治疗。取穴：关元、水道、中极、子宫、足三里、三阴交、气海、太溪、太冲、公孙、阴陵泉、神门、合谷。施针治法：每次取穴5～6个腧穴，碘伏消毒针刺穴位，采用泻法、捻转加震颤手法，得气后留针20 min，每周2次。28 d为1个疗程，共治疗3个疗程，治疗期间如有月经来潮，需暂停中药及针灸治疗。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 根据第9版《妇产科学》[7]和《中药新药临床研究指导原则》[8]中相关标准评定临床疗效。临床痊愈：症状及体征均消失，月经和性激素水平恢复正常，中医症状积分减少≥90%；显效：主要症状及体征明显好转或消失，月经接近正常或停药后3个月内能自动月经来潮，性激素水平明显改善，中医症状积分减少70%～89%；有效：症状及体征有所改善，月经有所改善或改善不显，性激素检测未恢复正常，中医症状积分减少30%～69%；无效：症状及体征、月经、性激素等均未达到上述标准，甚至病情加重，中医症状积分减少<30%。总有效率=临床痊愈率+显效率+有效率。

1.5.2围绝经期症状 分别于治疗前及治疗12周后采用Kupperman量表评估围绝经期症状，该量表包含13个项目，总分0～63分，得分越高提示症状越重。

1.5.3血清指标 分别于治疗前及治疗12周，在月经周期的第2～4天(闭经者可选择任意一天)，取空腹状态下的肘部静脉血，采用电化学发光法测定血清FSH、E2及抗苗勒管激素(AMH)水平。

1.5.4超声检查 分别于治疗前及治疗12周后，在月经干净3 d内(闭经者可选择任意一天)，测量双侧卵巢体积(卵巢体积=长径×横径×前后径×π/6)，计数窦卵泡数(取双侧卵巢窦卵泡个数的平均值)。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗3个疗程后，观察组总有效率为89.1%，明显高于对照组的71.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组早发性卵巢功能不全患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.22组围绝经期症状比较 治疗前2组患者Kupperman评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者Kupperman评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组显著低于同期对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组早发性卵巢功能不全患者治疗前后Kupperman评分比较分)

2.32组血清指标比较 治疗前2组患者FSH、E2、AMH水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组FSH水平均明显降低，E2、AMH水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组各指标改善情况均明显优于同期对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组早发性卵巢功能不全患者治疗前后血清指标比较

2.42组超声指标比较 治疗前2组患者双侧卵巢体积、窦卵泡数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组双侧卵巢体积、窦卵泡数均显著提高(P均<0.05)，且观察组均显著高于同期对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组早发性卵巢功能不全患者治疗前后超声指标比较

3 讨 论

POI是2016年欧洲ESHRE从POF变迁而来，该病使女性过早进入雌激素缺乏状态，且该状态属于一种不可逆的、慢性进行性的，若未及时治疗，往往可于1～6年内进展为POF，且与自然绝经相比，POI患者发生骨质疏松及心脑血管疾病的风险更高，生活质量下降更加明显，严重影响女性的生育及身心健康。目前，临床对于该病尚无特效治疗方案，临床多采用激素替代疗法建立人工月经周期，以达到恢复正常月经周期，改善由低雌激素水平引起的其他相关疾病的目的，但外源性激素通过调节下丘脑-垂体-卵巢功能轴，以暂时调理性激素水平，改善月经状况，促进卵泡发育及排出，一旦中断治疗，则会再次引起性激素紊乱，导致病情复发，且长期应用激素治疗，不良反应较多，还会增加发生子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌等疾病的风险[9-10]。

中医根据POI临床表现将其归为“闭经”“月经后期”“年未老经水断”“血枯”等范畴。因月经依赖肾气的化生而行，肾虚肾亏血少，使冲任气血不足，血海亏空，月经无以滋养而日渐干枯；肝主疏泄，若肝脏功能失调，使气血失和，血行受阻，冲任不调，胞宫无气血濡养而不荣，导致月经之血不能下注，加之肾精肝血相互影响，故肝血亏虚则肾精亦不足；长久患病会耗伤气血，使气血运行迟滞，而易引起血瘀。同时瘀血又会阻滞冲任胞宫，亦会引起闭经；此外，瘀久化热，引动相火，灼耗肾阴，使癸水进一步衰少，加之肝血不足，郁而化火，损伤阴津阴液，使阴血亏虚，血海不能充盈，血液不能正常输布冲任胞宫，导致经水不应时而至，甚至经闭不行[11-14]。因此临床治疗应以补肾柔肝活血、清热化瘀为原则。

本研究采用自拟清热化瘀汤辅助治疗，该组方中的生地黄可治诸经血热，既能清热凉血、滋阴清热，又可补肾阴，滋阴血；当归为血中圣药，亦为调经要药，可补血通经、调理冲任；白芍为血中血药，亦为阴分药，能养血敛阴；川芎为血中气药，活血行气,用于瘀血阻滞各种病症，又入血分，下行可达血海；丹参能活血化瘀，调经止痛；生黄芪补益气血；赤芍活血行气；茯苓利水渗湿，健脾宁心；卷柏、红花可活血通经，散瘀止痛；鹿角温肾阳，行气血；桃仁苦以泄滞血，甘以生新血，能活血祛瘀，且可行血，又去血中之热；紫河车大补元气，理血分，又可补气、养血、益精；鹿茸生精补髓，养血益阳；酒萸肉补益肝肾，逐寒湿痹；五味子摄气归元，又可补肾，除热气；北沙参补肺阴，清肺火；甘草可调和诸药。全方配伍共奏补肝益肾、活血通络、清热化瘀之效。现代药理研究证实，生地黄的有效成分具有雌激素样作用，可调节下丘脑-垂体-卵巢功能轴，增强肾上腺皮质功能，有助于提高E2水平，调节内分泌，以保护卵巢功能[15]；酒萸肉、紫河车、鹿角、鹿茸的有效成分可促进子宫发育，提高垂体对促性腺激素释放激素的敏感性，以平衡性激素水平，促进卵泡发育[16]；川芎、赤芍、桃仁可抑制血小板和纤维蛋白聚集，降低血管阻力和血液黏稠度，促进血液循环，且具有抗氧化等功效[17]；当归、黄芪具有促进造血干细胞增殖、增强造血功能的作用，并可改善免疫功能，调节机体内分泌代谢，促进E2分泌，改善卵巢功能，同时对子宫平滑肌具有兴奋及抑制的双向调节作用[18]。

POI主要因肝肾亏虚，使冲任失调，加之久病必瘀，瘀久化热，故此针刺治疗POI应以疏肝补肾、泻热化瘀、调理冲任为主。本研究在中医针刺配合治疗中选任脉、足少阴肾经腧穴为主，其中关元为任脉和足三阴经交会穴，可调脾肾，理冲任，针刺可补肝益肾，理气和血；太溪为肾经经水的传输之处，可滋肾阴，清虚热；足三里、三阴交为脾胃经穴，针刺可调理脾胃；子宫穴为奇穴，具有活血调经之效；中极、气海属任脉，针刺可培补元气，益肾固精，生发阳气；水道属足阳明胃经，可传输胃经的地部经水；太冲是足厥阴肝经上的重要穴道之一，可疏肝理气；公孙为足太阴之络穴，八脉交会穴之一，通冲脉，可联络脾胃二经各部气血；阴陵泉属足太阴脾经，为脾经之合穴，善于调节脾肾的功能；神门可补益心气；合谷能宣泄气中之热，宣通气血。诸穴相配，使肾精充足，调肝理气，清热化瘀，以疏通局部经气，调畅冲任，濡养胞宫，恢复经水。现代医学研究证实，针刺上述腧穴可通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，抑制下丘脑分泌GnRH、FSH，调节FSH/E2平衡，且可改善卵巢局部内环境、促进卵子发育、成熟、排卵，利于改善临床症状[19-20]。

随着POI患者卵巢功能的波动，常伴有绝经期症状，Kupperman评分是目前国际上通用的评估围绝经期症状的量表，通过该量表可评估POI患者症状及卵巢功能[21]。POI患者因卵巢对垂体释放的促性腺激素的低反应，使FSH代偿升高，基础E2水平因卵巢功能紊乱出现代偿性降低，因此临床通过评估FSH、E2的变化，可评估卵巢功能变化[22]。AMH由窦前卵泡和窦状卵泡的颗粒细胞分泌，可抑制卵巢颗粒细胞上黄体生成激素受体及黄体酮的生物合成，调节卵子的发生及细胞的减数分裂，抑制颗粒细胞增殖和卵泡成熟，对成熟卵泡的选择有重要作用，是评估卵巢功能的重要指标[23]；窦卵泡数是通过阴道超声测量的直径在2～10 mm的所有小窦卵泡的计数，可用于评估卵巢储存功能，且窦卵泡数和获卵数有线性相关性，窦卵泡数越多，促排卵可以获得的卵子数目越多[24]。

本研究结果显示，观察组总有效率及治疗后E2、AMH水平及双侧卵巢体积、窦卵泡数均高于对照组，治疗后Kupperman评分、FSH均低于对照组。提示相较于常规激素替代疗法，联合应用自拟清热化瘀汤和针刺治疗POI能获得满意的临床疗效，有助于改善临床症状，并可调节性激素水平，利于增加双侧卵巢体积，促进卵泡发育成熟及排卵。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。