活性氧调节因子1和c-反应蛋白评估重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的临床价值

李春苗 马 玲 翟展艺

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAHS)是最常见的睡眠呼吸障碍性疾病，睡眠期间上呼吸道部分或完全阻塞，伴随着间歇性缺氧、交感神经亢进和睡眠不连续等临床特征。全世界OSAHS患者将近10亿，其中约一半的患者为中度至重度[1]。中国是OSAHS的高发国家，约有1.7亿的患者，中重度患者超过6 000万，且半数以上合并心血管疾病[2]。OSAHS可增加高血压、心律失常、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的发病率和病死率[3-5]。但目前对OSAHS的重视程度还不够，往往在患者出现靶器官损坏，如心律失常、心力衰竭、冠心病时才得到诊治。因此，早期预测重度OSAHS并进行合理治疗意义重大。研究[6]显示，OSAHS是高血压、动脉粥样硬化的危险因素。C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平升高与冠心病患者病情密切相关，但是否可反映OSAHS严重程度尚不明确。活性氧调节因子1(reactive oxygen regulatory factor 1，Romo1)是一种新型蛋白质，可诱导细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，在许多与高氧化应激和炎症相关的疾病中，Romo1水平均升高[7-9]。本文通过检测OSAHS患者外周血中CRP和Romo1的表达水平，分析两者对重度OSAHS的评估价值，为OSAHS治疗和预防并发症的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月至2020年6月在驻马店市中心医院呼吸内科确诊的OSAHS患者160例，其中男性94例，女性66例，年龄32～73岁，平均(54.6±7.9)岁。根据呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)将患者分为轻度组(AHI 5～15次/小时，47例)，中度组(AHI 16～30次/小时，62例)和重度组(AHI≥30次/小时，51例)。同时期招募30名来院体检的健康者为对照组，男性18例，女性12例，年龄36～65岁，平均(55.4±6.2)岁。4组研究对象年龄、性别、身体质量指数等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组研究对象一般资料比较

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的诊断标准[10]；②首次因夜间睡眠打鼾、憋气、白天嗜睡等症状来院就诊；③就诊前未接受任何相关治疗；④近3个月内未服用安眠类药物。排除标准：①中枢性或混合型的睡眠呼吸障碍性疾病；②肺部或其他部位的炎症性疾病；③免疫性疾病；④肝肾功能障碍或肿瘤疾病。本研究经过医院伦理委员会批准，患者知情并签署知情同意书。

1.2 方法 患者入院后抽取空腹静脉血5 mL，分离血清，根据C反应蛋白检测试剂盒检测外周血中CRP的浓度。Romo1免疫测定试剂盒(EIAab Science，武汉)测量血清Romo1水平。采用YH-2000A多导睡眠监测仪夜间连续监测入选对象的睡眠时间>7 h，收集参数包括AHI值、平均经皮血氧饱和度(percutaneousoxygensaturation，SpO2)、最低SpO2和血氧饱和度低于90%的时间比率(the percentage of time spent at SpO2below 90%，TS90%)。采用Pearson相关性分析重度OSAHS患者CRP和Romo1与AHI、SpO2、最低SpO2和TS90%的相关性，受试者工作特征曲线评估Romo1和CRP对重度OSAHS的预测价值。

2 结果

2.1 组间Romo1和CRP水平比较 4组间Romo1和CRP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且重度OSAHS组Romo1和CRP水平高于其他3组(P均<0.05)。见表2。

表2 4组Romo1、CRP水平比较

2.2 重度OSAHS组Romo1和CRP与AHI和氧饱和度指标的相关性 Romo1和CRP与AHI和TS90%呈正相关，与平均SpO2和最低SpO2呈负相关。见图1和表3。

图1 重度OSAHS组Romo1和CRP与AHI和氧饱和度指标的相关性分析

表3 Romo1和CRP与AHI和氧饱和度指标的相关性

2.3 Romo1、CRP对重度OSAHS的评估价值 Romo1预测重度OSAHS的AUC(95%CI):0.875(0.841～0.901)，敏感度为0.821，特异度0.810。CRP预测重度OSAHS的AUC(95%CI):0.764(0.735～0.782)，敏感度为0.784，特异度0.762。 Romo1预测重度OSAHS临床价值高于CRP(Z=5.320，P<0.001)。见图2。

注：A为Romo1的预测价值，B为CRP的预测价值。

3 讨论

OSAHS是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，其特点是反复发作的呼吸暂停或呼吸不足伴上呼吸道阻塞，导致胸内负压升高、睡眠片段化和睡眠期间间歇性缺氧。OSAHS与心血管疾病之间存在密切关系，其可通过增加交感神经活动、全身炎症、氧化应激和内皮功能障碍，成为心血管疾病的重要危险因素[11]。间歇性缺氧和相关的全身炎症反应可能导致持续的动脉粥样硬化和心血管或脑血管疾病发病率的升高[12]。因此,早期预测重度OSAHS的发生，给予积极对症治疗对降低心血管疾病的发生具有一定帮助 。以往研究[13]显示，OSAHS患者血清ROS升高，ROS的过量可产生引起氧化应激，这导致包括脂质、蛋白质和DNA在内的细胞结构的损伤。在病理情况下，过量形成的ROS与清除之间的不平衡可能导致ROS积累。线粒体被认为是ROS的主要来源，据报道线粒体Romo1参与ROS的产生，Romo1可能在正常细胞增殖期间的氧化还原信号传导中起关键作用[14-15]。OSAHS的主要病理生理学特征之一是慢性间歇性低氧，并可通过调节线粒体功能引起靶器官损伤，因此Romo1是否对重度OSAHS有预测价值，目前尚不明确。

在本研究中，重度OSAHS患者的血清Romo1升高，血清Romo1与AHI呈正相关，提示Romo1水平可能与OSAHS严重程度相关。有研究[9,16]显示，OSAHS患者中Romo1的水平增加，并与患者的肺功能相关。另外，在OSAHS患者中循环CRP升高，CRP被认为是全身性炎症的有效生物标志物[17]。在本次研究中，重度OSAHS患者血清中Romo1和CRP与对照组相和轻中度OSAHS患者比较显著增加。Karamanli等[18]研究显示，在OSAHS患者中随着OSAHS严重程度的增加，外周血中CRP的水平随之增加，且患者经过经鼻持续气道正压通气后，CRP的水平明显降低。众所周知，OSAHS的特征是在睡眠期间反复发生完全或部分上呼吸道阻塞，重复性呼吸暂停发作引起的间歇性缺氧，这可能是导致Romo1升高的原因，而Romo1的升高则可能调节核因子κB(系统性炎症的主要途径)并诱导CRP升高[19]。OSAHS患者血氧饱和度降低具有显著的特征，伴有呼吸暂停和低通气，本研究中重度OSAHS组Romo1和CRP与AHI呈正相关，与平均SpO2、最低SpO2呈负相关，提示Romo1和CRP可反映OSAHS的严重程度。Ye等[20]研究显示，OSAS患者血清Romo1的升高与疾病严重程度呈正相关，可能成为监测OSAS严重程度和治疗效率的重要参数。

随着OSAHS患者中AHI的逐渐升高，机体内的代谢紊乱和炎性反应会进一步加剧。OSAHS夜间反复发生的呼吸暂停和低通气造成慢性间歇低氧血症、二氧化碳潴留、交感神经兴奋性增加、全身炎症反应，从而引发或加重代谢紊乱[21]。炎症因子的产生和氧化应激的增加有关，OSAHS患者长期的缺氧使机体氧化与抗氧化间的平衡失调，导致活性氧自由基在体内堆积，引起组织和细胞毒性损伤。缺氧及氧化应激反应可诱导全身炎症反应，而炎症反应是 OSAHS继发其他器官损伤的基础，慢性间歇性低氧引起的的氧化应激状态是OSAS产生机体损伤的关键[22]。本研究收集的病例数较少，且均为本院病例，研究结果可能存在一定的局限性。另外，本研究未分析OSAHS患者治疗后，外周血中Romo1和CRP的变化情况。后续将联合多家医院，收集更多的病例，进行多中心临床研究，充分阐明Romo1对重度OSAHS的临床预测价值。

综上所述，OSAHS与机体的慢性缺氧和炎症反应有关，Romo1预测重度OSAHS的临床价值高于CRP，有望在临床上推广。