肠易激综合征患者神经内分泌轴功能和血糖变化及其与病情严重程度的相关性研究*

曾玮玮，王彦钧，王 静，陈东风，杨 敏

(陆军军医大学大坪医院消化内科，重庆 400042)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是消化内科常见的功能性胃肠病之一。IBS在普通人群中的发生率达7%～21%，占消化专科门诊的30%以上[1-2]。按照罗马Ⅳ标准[3]，IBS定义为脑-肠互动异常，主要临床表现为反复发作的腹痛，发作时伴排便频率改变或大便性状改变。随着人们生活节奏的加快，各种应激事件增加，其发病率呈逐年上升的趋势[4-5]。IBS发生的确切机制尚不清楚，故临床疗效不满意，严重影响患者的生活质量，占用大量医疗资源，是消化内科的临床难点和研究热点之一[6]。

目前认为，内脏高敏感与胃肠动力紊乱是IBS症状产生的核心病理生理学机制[7]。近年来，神经内分泌轴及其应激-生物节律紊乱在IBS内脏高敏感与胃肠动力紊乱中的作用越来越受到重视[8]。本研究探讨IBS患者神经内分泌轴功能和血糖变化及其与病情严重程度相关性，为寻求新的、有效的IBS治疗靶点提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年5月本院消化内科门诊IBS患者 98例为研究对象，其中男43例，女55例，年龄20～66岁，平均(44.40±12.25)岁。所有患者在过去2个月中没有使用中枢类作用药物(如抗焦虑药物、抗抑郁药等)、皮质类固醇药物或其他可能影响神经内分泌激素功能的药物，诊断标准参照罗马Ⅳ。另选取健康者79例为对照，其中男40例，女39例，年龄23～75岁，平均(48.47±14.53)岁。两组对象年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核批准(2018，第136号)，所有研究对象均签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis,HPA轴)功能的测定

在24 h内的3个时间点(8:00、16:00、24:00)采用化学发光法(意大利索灵公司，全自动化学发光免疫分析仪)检测促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平,放射免疫分析法(γ放射免疫计数器)测定皮质醇(cortisol,COR)水平。

1.2.2下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid axis,HPT轴)功能的测定

采用化学发光法(美国贝克曼库尔特公司，全自动化学发光免疫分析仪)检测甲状腺激素水平,包括总的三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、总的甲状腺素(thyroxine,T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平。

1.2.3空腹血糖水平的检测

采用己糖激酶法(美国贝克曼库尔特公司，全自动生化分析仪)测定受试者空腹血糖水平。

1.2.4病情严重程度评估

采用肠易激综合征症状严重程度量表(irritable bowel syndrome symptom severity score,IBS-SSS)[9]评估IBS病情严重程度。量表从腹痛程度、腹痛时间、腹胀情况、排便满意度、生活干扰程度5个项目进行评分，每个项目最高100分,最低0分，分数越高,病情越严重，根据评分分为轻度(<175分)，中度(175～300分)和重度(>300分)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组受试者HPA轴功能变化及其与IBS-SSS评分的相关性分析

与对照组比较，IBS组患者8:00血清ACTH水平明显降低，24:00血清ACTH则明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组16:00血清ACTH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组3个时间点ACTH水平两两比较差异有统计学意义(P<0.05)；但在IBS组，与16:00比较，8:00、24:00的ACTH水平差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，IBS组16:00的 COR水平明显升高(P<0.05);但在8:00、24:00，两组COR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组HPA轴功能变化

IBS患者24:00血清ACTH水平与IBS-SSS1得分呈负相关(r=-0.308,P=0.035)，见表2。IBS患者COR水平与IBS-SSS各项评分无明显相关性(P>0.05),见表3。

表2 IBS患者ACTH水平与IBS-SSS评分的相关性分析

表3 IBS患者COR水平与IBS-SSS评分的相关性分析

2.2 两组受试者HPT轴功能变化及其与IBS-SSS评分的相关性分析

与对照组比较，IBS组FT4水平明显降低，T3、FT3水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；两组TSH、T4水平差异无统计学意义(P>0.05),见表4。IBS患者T3、T4、FT3、FT4、TSH水平与IBS病情严重程度无关(P>0.05)，见表5。

表4 两组HPT轴功能变化

表5 IBS患者甲状腺功能水平与IBS-SSS评分的相关性分析

2.3 两组空腹血糖水平变化及其与IBS-SSS评分的相关性分析

与对照组空腹血糖水平(5.43±0.54)mmol/L比较，IBS组(5.45±0.36)mmol/L无明显变化，差异无统计学意义(P=0.829)。IBS患者空腹血糖水平与IBS-SSS3、IBS-SSS5、IBS-SSSs呈正相关(P<0.05)，见表6。

表6 IBS患者空腹血糖水平与IBS-SSS评分的相关性分析

续表6 IBS患者空腹血糖水平与IBS-SSS评分的相关性分析

3 讨 论

有研究表明[10]，在机体遭受应激刺激时，HPA轴可被激活，COR水平相对增高，从而促进机体各系统做出适应性调节，如抑制过度的炎性反应、介导组织修复等来维持机体稳态，但长期处于高COR水平异常也会导致器官功能紊乱而产生一系列症状和疾病。目前越来越多的研究表明，神经内分泌激素网络调控异常在IBS发病中起重要作用。中枢神经系统(central nervous system,CNS)可以通过神经内分泌轴调控IBS内脏高敏感、胃肠动力功能及胃肠道局部的神经内分泌功能[7]。

健康人ACTH具有明显的昼夜节律变化，高峰时间在清晨清醒后1～2 h，夜间熟睡后降至最低。而COR分泌节律依赖于ACTH的昼夜节律分泌，每天8：00-10：00为分泌高峰，24:00最低，随后又逐渐增多[11-13]。有研究表明[14]，持续应激可导致HPA轴、自主神经系统的慢性过度活动或抑制现象，并导致胃肠动力紊乱与内脏敏感性改变，进而诱发或恶化IBS 症状。本研究发现，IBS患者在8:00、24:00的ACTH水平与健康者有明显的差异(P<0.05)，且IBS患者在16:00点的ACTH水平与8:00、24:00相比差异均无统计学意义(P>0.05)，提示IBS患者存在ACTH分泌异常及其昼夜节律紊乱。既往有研究显示[15]，在IBS患者的ACTH水平升高或降低时，COR水平可无明显变化。本研究显示，与对照组比较，IBS组患者8：00、24:00点COR水平无明显改变，但在16:00升高(P<0.05)。提示在IBS患者ACTH水平升高或降低不一定会导致COR同步差异性变化。IBS患者COR未表现出随ACTH改变而明显变化的原因主要为：IBS患者的HPA轴功能及其节律紊乱，处于慢性激活状态，当ACTH水平降低时，肾上腺皮质对于ACTH的敏感性增强，导致COR分泌增高。

HPT轴也属于神经内分泌网络的重要部分，与HPA轴密切相关，互为影响。HPT轴功能活动不仅可以促进生长发育，调节新陈代谢，还参与了内脏感觉及胃肠运动功能，如促进肠道蠕动、加速肠排空等[16-19]。既往研究发现[16-17]，甲状腺激素缺乏可能通过改变激素受体的表达或调节胃肠道的神经肌肉收缩而导致肠道基本电节律减慢、结肠动力减退等，提示甲状腺激素的改变参与了IBS发生的病理生理学机制。本研究显示，IBS患者T3、FT3、FT4水平尽管在正常范围波动，但与对照组比较差异有统计学差异(P<0.05)。IBS患者T3、FT3增高，FT4降低与以下因素有关：(1)胃肠道是甲状腺激素作用的重要靶器官，IBS患者可能存在甲状腺激素受体或转运蛋白的改变[17]；(2)HPA轴功能变化会影响HPT轴的活动，可引起甲状腺激素水平的改变，也会导致自主神经的紊乱[20]，诱发或加重IBS症状；(3)IBS患者多合并焦虑、抑郁状态，可出现5-羟色胺或去甲肾上腺素缺乏，进而引起HPT轴激素的变化[21-22]。

目前，脑-肠轴、脑-肠互动紊乱是IBS发病机制的研究热点和重点，神经内分泌轴及其相互作用是脑-肠互动的重要基础之一。神经内分泌网络在病理、生理状态下可调节内脏敏感性与胃肠动力功能，进而参与IBS的发生、发展[7，23-24]。既往研究表明[25]，应激性生活事件、慢性社会压力、不良情绪等和IBS症状密切相关，且压力、应激可改变HPA轴激素水平，但HPA、HPT轴激素与IBS病情严重程度关系的相关研究较少。

本研究表明，夜间ACTH水平与IBS患者IBS-SSS1呈负相关；IBS患者空腹血糖水平与IBS-SSS3、IBS-SSS5、IBS-SSSs呈正相关。这可能是由于下丘脑-垂体-靶腺轴的持续激活并增加胰岛素拮抗激素分泌、降低胰岛素敏感性有关，从而出现在正常范围的血糖升高[20]。提示ACTH、血糖水平与IBS病情严重度存在一定程度的相关性。

综上所述，IBS患者存在HPA轴、HPT轴功能及其节律紊乱，且夜间ACTH、血糖水平与IBS-SSS存在一定程度的相关性，提示干预神经内分泌轴可能为IBS患者临床诊疗提供新思路。