精氨酸的药理作用研究进展

张苗苗，郭瑜洁

（南通大学医学院，江苏南通 226001）

精氨酸（Arginine，Arg），为碱性氨基酸，一般机体血浆中的精氨酸浓度为100µmol/L。精氨酸因具有旋光性，在体内起生理作用的主要是左旋精氨酸（L-Arg），其分子式为C6H14N4O2。精氨酸作为细胞质、核酸蛋白的主要成分，不仅参与机体蛋白质、谷氨酰胺和多胺等的合成，还是尿素、一氧化氮（NO）和肌酸酐等多种物质的前体[1]，在机体生命活动中发挥重要作用。

一、精氨酸的来源与代谢

精氨酸是碱性氨基酸，也是机体合成NO的唯一底物，具有多种独特的生理和药理作用。综上所述，精氨酸通过多种途径发挥免疫调节、抗氧化、抗炎、调节细胞增殖、抗凋亡、调控脂质代谢等作用，已广泛应用于临床营养治疗。机体精氨酸主要有3个来源：

1.日常饮食，主要包括肉、乳制品、鸡蛋、坚果等食物。成人每天饮食中的精氨酸含量约4-6g，饮食中的精氨酸大约60%进入机体循环（约40%的精氨酸被小肠分解），这是机体内精氨酸最主要来源。

2.机体蛋白质的代谢，对机体的新陈代谢以及生物调控起重要作用。

3.体内内源合成，即谷氨酸等机体内其他氨基酸的生物转化。成年人在生理状态下一般能够自身合成精氨酸，但在应激状态下（如创伤及快速生长等）因机体自身合成的精氨酸不能够满足体内需要，更重要的是，在严重应激情况（如发生疾病或受伤）下，精氨酸作为营养支持在临床上用于维持机体氮平衡与正常生理功能。随着重病医学与临床营养的不断发展，精氨酸除了作为机体营养素外，还具有全面的调节免疫作用，是临床上应用最早免疫营养素。

精氨酸在体内主要有4条代谢途径：

1.在精氨酸－甘氨酸转移酶作用下转化为肌酸。

2.在体内精氨酸脱羧酶（arginine decarboxylase，ADC）脱羧作用下生成胍丁胺。

3.通过一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）作用产生具有生物活性的一氧化氮（nitric oxide，NO）和瓜氨酸、NO激活鸟苷酰环化酶生成环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），进而引起平滑肌细胞松弛和血管舒张，调节血管内环境稳态、抑制血小板聚集和预防血栓形成的作用，是机体抗动脉粥样硬化的关键因子；瓜氨酸由谷氨酰胺、谷氨酸和鸟氨酸在肠细胞的线粒体中合成，释放到循环中，主要被肾脏吸收，再次合成精氨酸。

4.通过精氨酸酶在体内分解为鸟氨酸与尿素，进一步转化为多胺，多胺可以促进机体细胞的分化、增值、维持细胞膜、DNA和RNA的稳定。在这4条代谢途径中，精氨酸主要是通过“精氨酸酶”和“NO”两条途径在机体营养代谢调控中发挥重要的生物学功能。

二、精氨酸的作用

近年来的研究发现精氨酸具有抗氧化、促进细胞增殖、抗炎、抗细胞凋亡及调节脂质代谢等作用。本文主要对精氨酸的药理作用进行如下综述。

（一）营养支持作用

营养支持是维持机体细胞、组织和器官功能，增强机体免疫，减少术后并发症，降低医疗成本和缩短住院时间，促进患者早日康复的重要临床治疗手段。营养支持疗法在临床上广泛使用，目前临床常见肠内营养制剂有要素膳、非要素膳、组件型肠内营养制剂及特殊应用型肠内营养制剂，尤其是免疫营养（免疫增强型肠内营养制剂）改善患者预后、促进组织修复及免疫功能调节。精氨酸作为蛋白质合成、免疫增强型肠内营养制剂的主要成分，在疾病、感染或是创伤情况下，机体精氨酸的自给能力降低，此时补充精氨酸被认为是至关重要，可以满足危重患者在应激状态的特殊营养和代谢需要[2]。合理的精氨酸营养支持，可改善机体代谢状况和纠正负氮平衡，有效调节蛋白质合成，精氨酸可能通过改善T细胞、巨噬细胞功能发挥机体免疫调节作用。多项动物研究已经证实，烧伤大鼠饮食中添加精氨酸可以促进肠道黏膜增殖。进一步临床研究表明，补充精氨酸不仅可显著升高骨科患者的白蛋白和总蛋白水平[3]，而且精氨酸营养支持可显著促进大手术后患者的伤口愈合[4]。然而，过量精氨酸会导致机体产生大量的炎性介质和NO，因此推荐精氨酸的安全剂量为15-20g/d，即0.2-0.3g/（kg·d）[5]。综上所述，合理的精氨酸营养支持，可改善机体代谢状况和纠正负氮平衡，有效调节蛋白质合成，但是精氨酸营养支持途径和剂量应该根据患者的具体病情而定。

（二）免疫调节作用

营养支持是维持机体细胞、组织和器官功能，增强机体免疫，减少术后并发症，降低医疗成本和缩短住院时间，促进患者早日康复的重要临床治疗手段。免疫调节是维持机体内环境稳定的关键，免疫调节功能出现异常，会造成机体细胞损坏和功能丧失，进而对机体形成有害的影响。近年来，精氨酸在临床免疫治疗中的作用日益凸显而备受重视。研究表明，精氨酸通过促进机体多种内分泌激素（包括胰岛素、生长激素、催乳素、抗利尿激素等）的释放，达到调节免疫的作用。也已证明，在肿瘤治疗中精氨酸免疫治疗能够提高机体免疫功能，降低分解代谢，提高患者抗感染能力，发挥重要的免疫调节作用。在乳腺癌小鼠模型中，精氨酸治疗可显著增加T细胞的功能和数量[6]。进一步临床研究证明，精氨酸能提高手术、创伤、肿瘤患者机体的IgE、IgG的浓度，增加癌症患者CD3+、CD4+、CD4/CD8水平，促进IL-2的产生，改善机体的免疫功能。总而言之，精氨酸可能通过改善T细胞、巨噬细胞功能发挥机体免疫调节作用。

（三）抗氧化作用

人和动物机体细胞在遭受氮氧化合物、钙和病原体等体内外环境的刺激后，氧化和抗氧化系统之间的平衡被破坏，从而促进细胞内活性氧分子的大量产生和积累，最终导致机体产生氧化应激。抗氧化就是抗氧化自由基，科学研究表明，心脑血管疾病、癌症、衰老或其他疾病大都与过量氧自由基的产生有关联。众所周知，血管内皮细胞产生的一氧化氮（NO），是机体氧自由基的内源性清除剂，主要由体内一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸生成。一般认为，精氨酸抗氧化机制可能与增加NO生成进而清除氧自由基增加有关。体外实验中，精氨酸可显著逆转葡萄糖诱导的血管内皮细胞O2-产生。体内实验发现，补充精氨酸可减少心脏缺血缺氧大鼠中缺血再灌注损伤诱导的氧自由基生成[7]。另一方面，L－精氨酸可明显减少狗脾脏切除手术应激引起的血清丙二醛（MDA）水平改变，同时增加高原肺水肿患者血清谷胱苷肽过氧化物酶（GSH-Px）水平。樊燕蓉等研究表明，精氨酸通过增强内皮细胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，减轻低密度脂蛋白对细胞的氧化损伤[8]。因此，精氨酸可能通过增加机体NO产生，提高SOD、GSH-Px活性，降低MDA水平进而发挥抗氧化作用。

（四）抗炎作用

炎症是天然的以防御为主的局部反应，一般是对机体有利的，但是炎症过于剧烈时可以威胁机体健康。因此，采取有效措施来抑制炎症可以防止病情的进一步发展。众所周知，精氨酸是一种条件氨基酸，是生物合成多肽和蛋白质的基本成分。传统上，精氨酸作为NO的前体，NO是调节血管功能和体内平衡的关键血管扩张剂。精氨酸除了充当NO合成的底物外，最新的研究表明精氨酸有助于减轻炎症过程。在大鼠压疮模型中，早期补充小剂量精氨酸可以抑制压疮部位的炎症反应。同时，越来越多的证据证实，精氨酸营养支持或补充相对缺乏的精氨酸可发挥对动脉粥样硬化及其他心血管疾病的保护作用。

在体外培养血管脐静脉内皮细胞中，精氨酸可抑制β－半乳糖苷酶，表明精氨酸补充能够抵抗内皮细胞衰老并改善内皮功能。进一步在高脂血症大鼠中，补充精氨酸可下调高脂饮食诱导的血清炎症因子IL-6，IL-17和转化生长因子－β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平，提示精氨酸可能通过抗炎作用发挥对心血管保护活性。Hong等最新研究表明，精氨酸可显著降低动脉粥样硬化大鼠的促炎因子血清C反应蛋白水平[9]。进一步，在静脉补充精氨酸胃癌手术患者观察到同样的现象[10]。除此之外，对严重烧伤并发脓毒症患者补充精氨酸能够显著下调患者IL-16、IL-17水平[11]。此外，有报道认为，精氨酸可抑制白细胞与内皮细胞的粘附，减少白细胞的游出，对炎症引起的器官损伤具有一定的保护作用。在大鼠自体静脉移植研究中发现，补充精氨酸后可减少大鼠血浆单核细胞与内皮细胞的黏附。另外，在脂多糖诱导大鼠肺损伤模型中，给予精氨酸能显著抑制肿瘤坏死因子TNF-α的释放，下调肺内核因子κB（NFκB）和细胞间粘附分子－1（ICAM-1）mRNA表达。简而言之，精氨酸可能抑制炎症介质的生成、减轻机体炎症损伤进而发挥机体调控作用。

（五）调节细胞增殖作用

精氨酸通过精氨酸酶在体内分解为鸟氨酸与尿素，进一步转化为多胺，多胺可以促进机体细胞的分化、增值、维持细胞膜、DNA和RNA的稳定，是细胞生长周期中关键性因素。研究表明，精氨酸可通过NO途径抑制兔血管平滑肌细胞体外增殖，进而发挥抗动脉粥样硬化作用。同样，在哮喘大鼠气道平滑肌细胞中发现精氨酸能够显著抑制细胞增殖。此外，精氨酸对其他细胞也有增殖作用，比如可以促进对猪小肠上皮细胞的增殖[12]。关宁宁等报道，精氨酸促进人毛乳头细胞增殖来调节毛发的生长[13]。进一步在糖尿病小鼠创面使用精氨酸，可以增加创面成纤维细胞数量促进创面愈合。综上所述，精氨酸可能通过NO和多胺途径发挥细胞内DNA复制和细胞增殖的调控作用。

（六）抗细胞凋亡作用

细胞凋亡是为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。多数生物细胞都是通过细胞增生和凋亡来维持自身稳定，若二者之间的动态平衡失调，可导致肿瘤发生。近年来研究表明，精氨酸在许多肿瘤的发生发展中发挥重要作用。临床试验证实，大肠腺瘤和大肠癌患者口服精氨酸，可显著抑制增殖细胞核抗原的表达从而调控肿瘤细胞的增殖。进一步在精氨酸肠外营养支持的大肠癌患者中发现，精氨酸可明显提高肿瘤细胞凋亡指数。此外，在术前输注精氨酸的食管癌患者也发现类似的作用。以上结果表明，补充精氨酸可能能够促进肿瘤细胞的凋亡进而发挥对机体保护作用。

（七）调控脂质代谢

随着我国经济的快速发展，人们饮食结构、生活方式的改变，尤其是高脂饮食，多吃、少动，体内能量过剩，储备增加、脂肪堆积，血浆脂质代谢异常是引起动脉粥样硬化、冠心病、高血脂症等心血管疾病的重要诱因。研究表明，肉鸡膳食中补充精氨酸抑制肝脂肪酸合成酶FAS mRNA表达，从而降低血浆甘油三酯（TG）[14]。在猪饮食添加精氨酸，增加血浆中的游离脂肪酸、降低胆固醇[15]。同样，在獭兔饮食添加精氨酸可显著降低血清总胆固醇（TCHOL）含量。进一步临床研究证实，对血脂异常的急性心肌梗死患者补充精氨酸明显降低总胆固醇（TC），TG和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和上调高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。类似的是，健康成年男性口服精氨酸也观察到同样的作用。以往研究结果显示，高胆固醇血症患者，体内低密度脂蛋白增多，氧自由基增多，两者可消耗内源性NO导致血管损伤。进一步在高脂饮食中证实，高脂饮食会增加氧化脂质对NO的降解，从而造成血管舒张功能降低。综上所述，精氨酸调节脂质代谢的作用可能增加NO水平，保护内皮功能有关。

精氨酸是碱性氨基酸，也是机体合成NO的唯一底物，具有多种独特的生理和药理作用。综上所述，精氨酸通过多种途径发挥免疫调节、抗氧化、抗炎、调节细胞增殖、抗凋亡、调控脂质代谢等作用，已广泛应用于临床营养治疗。为了给患者提供更加科学、合理的营养支持，通过本文综述，以期为精氨酸的营养支持及临床合理应用提供一定的理论基础。