1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸合成工艺的改进

冯美丽，安晶晶，李旺

(南京科技职业学院环境工程学院，江苏 南京 210048)

0 引言

含氟吡唑类化合物是农药领域一个重要品种，该类化合物研究并应用于农业始于1985年，May&Bake公司将此类结构化合物引入至除草剂中，由于该类化合物结构的新颖性及其所具有的优异活性，此类化合物得到大力研究于开发，被引入到杀虫、杀菌和杀螨领域中，并研制出了多个商品化品种[1-2]。而1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸是合成上述高效新农药至关重要中间体，由其合成的吡噻菌胺(penthiopyrad)杀菌剂，就是一类新型的SDHI类杀菌剂，由日本三井化学公司开发，2005年在日本和一些亚洲国家登记，是一个极具市场前景的化合物，引起农药工作者广泛关注和研究[3-10]。

中间体 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸有很多种合成路线，主要合成方法以二甲胺盐酸盐为原料，反应生成3-二甲胺基丙烯酸乙酯，然后经过三氟乙酰化反应、与甲基肼或水合肼反应环合、甲基化、水解后得到目标产物。此合成方法所用到的原料价廉且易得，反应条件温和，适宜大规模生产。但该方法现有的工艺路线在工艺化生产过程中有以下问题：(1)酰化反应中，酰氯化剂草酰氯、三氟乙酸酐和三氟乙酰氯价格昂贵，氯化亚砜虽成本较低，但是收率较低；(2)成环反应中，由于反应体系为两相，原料不能充分接触反应，反应易生成同分异构体，且产物较难提纯，收率和纯度较低。

为解决现有技术的缺陷，文章在上述合成路线基础上，将1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸合成工艺进行改进：(1)以三氟乙酸、二(三氟甲基)碳酸酯为酰氯化剂，三乙胺为缚酸剂，一锅法合成 2-二甲氨基次甲基-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯 (1)；(2)酰基化反应结束后，经碱洗过后，不脱溶，直接投入下一步环合反应中；(3)环化反应，加入适量的氢氧化钠，提高反应液的碱性，能够有效的促进目标产物的生成，减少同分异构体的含量，提高产品纯度。改进后的工艺路线如图1所示。本工艺原料简单廉价，所用原料、溶剂和三废对环境污染小，收率和纯度得到提高，工业化生产具有良好的前景和竞争优势。

图1 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸改进合成工艺

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

试剂均是市场购买试剂，并不经进一步提纯直接使用。

仪器：Agilent1260型液相色谱仪(美国，安捷伦科技有限公司)；Waters 2695型液相色谱-质谱联用仪(美国，沃特世科技(上海)有限公司)；Bruker AVANCE 500核磁共振仪(以TMS为内标物)；SGW X-4显微熔点仪(未校正)。

1.2 合成工艺

1.2.1 2-二甲氨基次甲基-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1)的制备

在1 000 mL四口烧瓶中加入3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯 (40 g，0.279 mol)、三乙胺 (62.19 g，0.615 mol)和300 mL甲苯[11]，在-6 ℃下滴加三氟乙酸(31.85 g，0.279 mol)，滴毕后在-6 ℃下持续搅拌30 min后，将二(三氯甲基)碳酸酯(30.84 g，0.104 mol)溶于150 mL甲苯中，缓慢滴至上述反应液中，反应3h，将反应液缓慢加水60 mL，待固体全部溶解后，分层，水相用200 mL甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤后分层，收集甲苯层为鹅黄色，不做进一步后处理，直接投入下一步反应。

HPLC定性含量为98.54%，分析条件为：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速 1 mL/s,λ=254 nm检测。

1.2.2 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯(2)的制备

在1 000 mL四口烧瓶中依次加入上步反应制备的(1)得甲苯溶液、氢氧化钠(6.7 g，0.167 5 mol)，温度降至-20 ℃，滴加质量分数为40%甲基肼水溶液 (32.18 g，0.279 mol)，滴毕后反应 1h，将反应液缓慢加入25 g水中，使固体全部溶解，分层，水相用200 mL甲苯萃取，合并有机相，向有机相中加入质量分数为15%的稀盐酸(23 g，0.1 mol)，调pH值至7左右，分层，取甲苯相脱溶得49.8 g淡黄色固体，收率80.19%，熔点：57.4～58.8 ℃ (文献值：55～57℃ )。

HPLC分析测得定性含量1,3∶1,5=98.574∶0.745，分析条件为：Waters Xbridge C18，梯度-乙腈+磷酸水=20+80，流速 1 mL/s,λ=224 nm 检测。

1.2.3 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸(3)的制备

在250 mL四口烧瓶中加入上步反应制备的(2)(49.8 g，0.224 mol)、70.3 g 水，在 50 ℃下滴加质量分数为20%的氢氧化钠水溶液(13.44 g，0.336 mol)，滴毕继续反应1 h，冷却至室温，加入质量分数为30%的盐酸(40.88 g，0.336 mol)，调pH值为1.0左右有固体析出，冰水浴中搅拌1 h，过滤，滤饼用200 mL冰水洗涤，取滤饼，烘干得白色粉末固体41.8 g，收率96.21%，熔点：201.4～202.5 ℃ (文献值：200～201 ℃)。

HPLC分析测得定性含量1,3∶1,5=99.30∶0.19，分析条件为：Waters Xbridge C18，梯度-甲醇+磷酸水=20+80，流速 1 mL/s,λ=224 nm 检测。

2 结果与讨论

2.1 化合物1合成条件优化

2.1.1 酰氯化剂对反应的影响

该反应为酰基化反应，需要使用酰氯化剂。常用的酰氯化剂有草酰氯、氯化亚砜、二(三氯甲基)碳酸酯，选择上述进行实验比较，在同等当量的情况下，考察酰氯化剂对反应的影响，结果如表1所示。从表中可以看出，草酰氯对反应收率有一定的效果，但是含量不高；氯化亚砜对反应没什么效果，收率和含量都较低；二(三氯甲基)碳酸酯对反应有明显的效果，所需的量较少，且收率和含量最高。

表1 酰氯化试剂对收率的影响

2.1.2 温度对反应的影响

该反应为放热反应，在反应过程中控制反应温度对反应有至关重要的作用。在原料配比一定时，考察反应温度对反应收率的影响，如表2所示。从表中可知，随着反应温度的降低，反应收率逐渐增加，当温度降至-5 ℃时，反应收率变化不大，因此反应最佳温度为-5 ℃。

表2 反应温度对收率的影响

2.2 化合物2合成条件优化

2.2.1 氢氧化钠质量对反应的影响

环合反应适宜在碱性条件下反应，以化合物1为原料，考察氢氧化钠与其的质量比对反应的影响如表3所示。随着反应液碱性的增加，产品收率和纯度均有所增加，当氢氧化钠质量比为0.1时，收率达到最大，产品纯度最高，异构体含量只有0.7%。随着质量比的增加，收率和纯度均无明显提高。

表3 氢氧化钠质量比对收率和纯度的影响

2.2.2 反应温度对反应的影响

该反应为放热反应，低温反应时，反应液呈现为浑浊液，有固体析出；高温反应时，有杂质生成。在不同温度下，化合物2的合成收率如表4所示。反应温度对反应的收率和产品的纯度影响很大，当温度降至-20℃时，反应收率和产品纯度变化不大，随着温度升高，会生成杂质，收率和产品纯度呈下降趋势。

表4 反应温度对收率和纯度的影响

3 结语

以3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯为原料，经过酰氯化、环化和水解得到制备吡噻菌胺的中间体1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸，总收率为77.15%，液相色谱测得产品的含量为99.3%，适用于工业化生产，具有较好的市场竞争和应用前景。通过实验考察了酰氯化剂、成环反应的碱性和温度对反应的收率和纯度的影响，得出以下结论：(1)合成化合物1的最佳反应温度为-5 ℃，产品HPLC含量为98.5%，收率92.1%；(2)合成化合物2，碱性和低温利于反应的进行，在反应温度为-20 ℃，当氢氧化钠与化合物1质量比为0.1时，HPLC含量为98.6%，异构体含量为0.7%，收率80.2%。