健脾祛湿方联合美沙拉嗪治疗克罗恩病疗效观察*

盛 好，拉扎提·巴合提，徐 杰，雷云霞

新疆医科大学附属中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）的发病机制目前不完全清楚，本病的特征性病理表现是不连续的、全层的炎症改变，本病可发生在胃和肠道的各个部位，临床常见腹泻、腹痛，病情反复、迁延难愈［1］。根据相关研究数据［2］，本病在我国的发病率为2.29/10 万，但是随着医学诊疗技术的发展以及人们对健康越来越关注，本病的发病率有增加趋势。目前没有治疗本病的特效药物，也没有明确的预防措施，临床主要以缓解临床症状、减少反复发作为主。氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等是克罗恩病的常用药。有研究发现［3-4］，肠道炎症的产生与炎性细胞因子释放增加关系密切，因此抑制炎性细胞因子释放的药物对于治疗本病具有重要意义。中医药治疗克罗恩病有明显疗效，中医认为克罗恩病为虚实夹杂，因虚致实，虚主要指脾胃虚弱，实主要指湿邪，故治疗主要以健脾祛湿为主，本研究应用健脾祛湿方治疗克罗恩病，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2017年4月至2018年10月在新疆医科大学附属中医医院就诊的中度活动期CD 患者90 例随机分为对照组和试验组各45 例。对照组中男28 例，女17 例；年龄24～49 岁，平均（37.0±7.9）岁；简化CDAI 评分（7.01±0.98）分；病程3～13 年，平均（6.98±4.12）年。试验组中男24 例，女21 例；年龄23～58 岁，平均（38.6±7.2）岁；简化CDAI 评分（6.94±1.15）分；病程3～13 年，平均（7.20±2.98）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），本实验通过医院医学伦理委员会审核。

1.2 诊断标准参考《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》［5］（2012年修订版本）的诊断标准及其关于CD 的简化克罗恩疾病活动指数（Crohn’s disease activity index，CDAI）评分5～8分。

1.3 纳入标准1）符合相关诊断标准；2）年龄18～65岁；3）患者知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准1）其他并发症、药物过敏、该实验所用药物禁忌症以及近期使用激素类药物或免疫抑制剂者；2）妊娠期、哺乳期妇女；3）合并严重消化系统、循环系统疾病及精神疾患无法配合本研究者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 使用美沙拉嗪肠溶片（惠迪，葵花药业，国药准字H19980148，规格：0.25 g/片）每次1 g，每日3次，根据病情逐渐减量，同时补钙治疗。

1.5.2 试验组 在对照组治疗基础上，加用健脾祛湿方，药物组成：党参18 g，炒白术30 g，茯苓30 g，炙甘草9 g，桔梗9 g，升麻9 g，薏苡仁30 g，白蔻仁9 g，砂仁（后下）9 g。每日1剂。早、晚温服。

两组均治疗2个月。

1.6 观察指标

1.6.1 CDAI 评分及CD 内镜评分 疾病活动的严重程度采用CDAI 方法评估，内镜下病变严重程度采用CD简化内镜（SES-CD）评分。

1.6.2 sPLA2、ESR、CRP 定量分析 分泌型磷脂酶A2（secretory phospholipase A2，sPLA2）指标分析委托新疆医科大学医学检验中心，主要试剂盒（Human sPLA2 ELISA KIT）由上海沪鼎生物科技生产，货号：D-11062；采用魏氏法检测红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）；全自动免疫透视比浊法测定C反应蛋白（C-reaction protein，CRP，美国Beckman Coulter 生产）；ESR和CRP检测在医院检验科完成。

1.6.3 IL-6、TNF-α和MCP-1 检测 清晨空腹使用抗凝采血管采取患者静脉血5 mL，离心取上清液。白细胞介素6（interleukin-6，IL-6，上海西唐生物科技公司，货号：F01310）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α，上海西唐生物科技公司，货号F02810）和单核细胞趋化因子1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1，上海西唐生物科技公司，货号：F01700）采用酶联免疫吸附试验（ELISA 法）：1）设置标准品孔和样本孔，标准品孔各加不同浓度的标准品50 μL；样本孔先加待测样本10 μL，再加样本稀释液40 μL；空白孔不加；2）标准品孔和样本孔中每孔加入辣根过氧化物酶标记的检测抗体100 μL，用封板膜封住反应孔，37℃恒温箱温育60 min；3）弃去液体，吸水纸上拍干，将孔内清洗干净后拍干晾干；4）每孔加入底物A、B 各50 μL，37℃避光孵育15 min 后每孔加入终止液50 μL，在450 nm波长处测定各孔的OD 值；5）所有吸光度值均减除空白值后乘以稀释倍数5 倍，进行下一步计算；6）以标准品的吸光度值绘制标准曲线，推导回归方程，计算待测血清中细胞因子含量，本院检验科负责检测。

1.7 安全性评估记录患者不良反应及副作用。

1.8 统计学方法采用SPSS 20.0 统计软件分析数据，如数据符合正态分布，计数资料以构成比及率描述，采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CDAI 与SES-CD 内 镜 评 分两 组CDAI 与SES-CD 方法评分治疗前后及治疗后比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后CDAI与SES-CD内镜评分比较（±s） 分

表1 两组患者治疗前后CDAI与SES-CD内镜评分比较（±s） 分

注：*表示与本组治疗前比较P＜0.01；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别对照组试验组tp例数45 45简化CDAI评分干预前6.88±1.06 7.01±0.98-0.604 0.397干预后1个月5.51±0.56*3.55±0.47*#17.984 0.000干预后2个月4.85±0.77*2.79±0.71*#13.194 0.000 SES-CD评分干预前5.90±1.73 6.01±1.98-0.281 0.711干预后1个月4.26±1.01*4.09±0.89*#0.847 0.151干预后2个月3.80±1.13*3.02±0.81*#3.763 0.049

2.2 sPLA2、ESR、CRP与治疗前比较，两组患者sPLA2、ESR和CRP水平均降低，差异具有统计学意义（P＜0.01）；治疗后试验组3 个指标均较对照组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后sPLA2、ESR及CRP比较（±s）

表2 两组患者治疗前后sPLA2、ESR及CRP比较（±s）

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.01；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别对照组试验组tP例数45 45 sPLA2（mg/L）干预前241.76±68.56 240.11±59.88 0.122 0.816干预后1个月108.76±15.26*90.45±13.56*#6.017 0.012干预后2个月59.71±9.91*40.22±9.79*#9.386 0.000 CRP（mg/L）干预前39.89±9.89 40.21±9.72-0.155 0.839干预后1个月20.56±8.19*15.89±6.78*#2.946 0.147干预后2个月14.41±7.04*10.31±5.12*#3.160 0.041 ESR（mm/h）干预前41.33±11.78 41.12±13.03 0.080 0.910干预后1个月25.66±8.57*19.22±10.89*#3.117 0.042干预后2个月19.81±7.67*14.34±6.91*#3.554 0.045

2.3 IL-6、TNF-α和MCP-1与治疗前比较，两组患者治疗后IL-6、TNF-α 和MCP-1 均降低，差异具有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，试验组3 个指标均较对照组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后IL-6、TNF-α和MCP-1比较（±s） pg/mL

表3 两组患者治疗前后IL-6、TNF-α和MCP-1比较（±s） pg/mL

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.01；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别对照组试验组tP例数45 45 IL-6干预前8.31±4.01 8.08±4.33 0.261 0.737干预后1个月6.23±3.25*4.98±2.66*#1.997 0.161干预后2个月5.39±2.01*2.77±0.62*#8.356 0.000 TNF-α干预前3.83±0.91 3.87±0.79-0.223 0.758干预后1个月2.12±0.23*1.56±0.48*#7.058 0.000干预后2个月1.89±0.73*0.77±0.45*#8.761 0.000 MCP-1干预前169.12±40.88 171.33±50.21-0.229 0.751干预后1个月121.22±39.45*101.25±40.16*#2.380 0.155干预后2个月106.5±41.44*89.69±40.19*#1.953 0.166

2.4 安全性试验期间试验组脱发1 例、轻度转氨酶偏高1 例；对照组轻度转氨酶偏高2 例，WBC轻度偏低1 例。给予相应对症治疗，无其他特殊不适。两组不良反应均为轻度，不良反应发生率两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

克罗恩病的发病机制目前并不完全清楚，可能与个人生活习惯、遗传因素、社会环境、感染因素等有关，本病的特征性病理表现除了消化系统症状外，还可能出现全身症状，如低热、营养不良、贫血等，少数患者合并皮肤黏膜、关节或眼睛病变［6-7］。克罗恩病出现并发症或伴有其他系统严重并发症一般预后不佳，严重者会威胁患者生命［8］。有研究发现［9］，活动期克罗恩病患者炎性细胞因子的水平波动较大，炎性细胞因子在炎症中起关键介导作用［10-11］。IL-6、TNF-α、MCP-1被多次证明与炎症的产生关系密切［12］，是导致炎症产生的关键物质，也有实验表明，这3 种细胞因子参与了克罗恩病的发病［13］。实验研究发现［12］，血小板活化因子、花生四烯酸类等与肠道炎性疾病的发生有密切关系，但是这些物质都需要一种关键性生物酶sPLA2催化才能产生。因此，sPLA2是肠道炎性疾病产生的关键物质，抑制sPLA2 活性是治疗肠道炎性疾病的关键。有学者用小鼠肠炎模型作为研究对象，发现用柳氮磺胺吡啶联合sPLA2抑制剂可能对小鼠肠炎起治疗作用。美沙拉嗪是一种治疗肠炎的常规用药，主要抑制细胞合成PGE2、LTB4，从而改善肠道炎症［14］。

可见，抑制该类细胞因子活性是一种靶向治疗方法，目前已经批准在临床使用的有TNF-α单克隆抗体、结合TNF-α受体的融合蛋白等，其中IL-6受体已是治疗类风湿性关节炎的重要药品之一［15］。目前临床疗效优于对症治疗［16］。该类药物最开始只用于常规治疗后效果不满意的患者，后来通过临床观察发现，这类药物可作为治疗CD 的常规用药。

关于肠道炎症，中医学有独特理论，脾胃虚弱运化无力会导致水湿内停，日久化热则表现为黏膜溃烂［17-18］。治疗主要以健脾祛湿为主，本研究在四君子汤的基础上，适当配伍燥湿中药，实现益气健脾、渗湿止泻的治疗作用。

综上所述，健脾祛湿方联合美沙拉嗪不仅可以更好地改善疾病症状，也可改善炎症状态，而且未出现严重不良反应。但是本研究纳入受试者例数相对较少，观察时间相对较短，今后需要借助大样本、长时间相关研究及回访来证实健脾祛湿方治疗CD的临床疗效。