通痹活络汤联合依达拉奉对急性脑梗死患者血清CXCL-16、MCP-1 和GDF-15 的影响*

赵 琴

上海奉贤区中医医院药剂科，上海 201400

急性脑梗死是多种原因引起脑组织血液灌注障碍，导致缺血缺氧甚至发生坏死，从而导致脑神经功能障碍。随着我国进入老年社会，其发病率逐年升高，其死亡率占各种疾病之首。急性脑梗死具有高致残、高发病和高死亡率，严重威胁患者生命健康，给家庭和社会带来沉重的经济负担［1］。炎症反应是急性脑梗死发病主要机制，研究发现血清CXC趋化因子16（CXC chemokine 16，CXCL-16）、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）和血清生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）等均参与了脑梗死的炎症反应，与脑梗死的发生发展联系密切［2-3］。目前西医主要采用抗凝、抗血小板聚集、改善脑循环、降脂和改善脑细胞代谢治疗，但没有特效药物［4］。近年来，中西医结合治疗可以增强疗效，增加治疗靶点，减少副作用［5］。本研究观察通痹活络汤联合依达拉奉对急性脑梗死患者血 清CXCL-16、MCP-1 和GDF-15 的 影响，现 报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2017年1月2018年12月在我院就诊的急性脑梗死患者112 例按照随机数字表法分为观察组和对照组各56 例。观察组中男31例，女25 例；年龄45～69 岁，平均（52.64±5.67）岁；发病到就诊6～18 h，平均（8.27±0.49）h；疾病类型：腔隙性脑梗25例，前循环梗死19例，后循环脑梗死12 例；梗死部位：脑叶23 例，脑干14 例，基底节12 例和小脑7 例；合并疾病：糖尿病17 例，高血压21 例，冠心病14 例，高血脂12 例。对照组中 男33 例，女23 例；年 龄45～69 岁，平 均（53.12±6.15）岁；发病到就诊6～18 h，平均（8.34±0.56）h；疾病类型：腔隙性脑梗23 例，前循环梗死20例，后循环脑梗死13例；梗死部位：脑叶21例，脑干13例，基底节14例和小脑8例；合并疾病：糖尿病16 例，高血压19 例，冠心病15 例，高血脂13 例。两组患者均签署知情同意书；经医院伦理委员会审核通过。两组年龄、病程、合并疾病等基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准［6］1）经头颅CT 或者MRI检查确诊；2）符合急性脑梗死诊断标准，符合《中国急性脑缺血性脑卒中诊治指南》中的相关标准。

1.2.2 中医诊断标准［7］符合《中风病诊断与疗效评定标准》，主症：口舌歪斜，感觉异常，半身不遂，气短乏力，语言不利，肢体麻木，脉沉或者弱，舌淡暗苔白。

1.3 排除标准1）脑出血；既往有脑梗死病史；2）有颅脑外伤或手术史；3）精神疾病和智力障碍者；4）对本研究药物过敏者。

1.4 治疗方法患者入院后监测生命体征，控制血压、血糖。抗血小板聚集、降脂、脱水降低颅内压、营养神经等支持对症治疗。对照组在常规治疗的基础上予依达拉奉30 mg 加入生理盐水100 mL 中30 min 内静脉滴注完，每天2 次。观察组在对照组基础上予通痹活络汤。药物组成：黄芪60 g，党参30 g，芍药、桂枝各20 g，白术、川芎各15 g，水蛭、全蝎各9 g，大枣6 枚，地龙2 条。用水煎至400 mL，分早晚2 次服用，每天1 剂。两组均连续治疗14天为1个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 综合痉挛量表（composite spasticity scale，CSS）评分 主要包括语言功能，上下肢力量，总分为45分，分值越高神经功能损伤越严重。

1.5.2 Barthel 指数 对患者的自理能力进行评估，总分为100分，分值越低自理能力越差。

1.5.3 运动功能评分量表（Fugl-Meyer motor function assessment，FMA） 采用Fugl-Meyer评分量表对上下肢功能进行评分，上、下肢最高分分别为66 分、34 分，总分100 分，分值越高，肢体功能恢复越好。

1.5.4 脑循环动力学检测 采用HDI300 型多普勒超声仪（美国ALT 公司）检测大脑中动脉内平均血流速度（mean flow velocity，Vm）、阻力指数（resistance index，RI）和脉动指数（pulsatility index，PI）。

1.5.5 血液黏度及CXCL-16、MCP-1、GDF-15 水平检测 治疗前后抽取患者清晨空腹肘静脉血约10 mL，在4℃条件下放置30 min，低速离心20 min，离心速度1800 r/min，离心半径15 cm，离心后去上清液，-70℃冰箱中保存。采用全自动血液流变仪检测血液黏度，酶联免疫吸附法检测CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平。

1.5.6 临床疗效［7］痊愈：治疗后症状基本消失，肌力恢复至4 级；显效：临床症状明显改善，肌力较治疗前提高2 级，生活能基本自理；有效：症状有所好转，肌力较前恢复1 级，但生活无法自理；无效：治疗后症状无明显改善。

1.6 统计学方法采用SPSS 11.0 软件分析数据，正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效总有效率观察组为87.50%，优于对照组的69.64%（χ2=4.296，P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 脑梗死面积、Barthel 指数及FMA、CSS 评分治疗后两组患者脑梗死面积和CSS 评分较治疗前降低（P＜0.01），Barthel指数和FMA评分较治疗前升高（P＜0.01），观察组变化更明显（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者治疗前后脑梗死面积、CSS评分、Barthel指数和FMA评分比较（±s）

表2 两组患者治疗前后脑梗死面积、CSS评分、Barthel指数和FMA评分比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.01

组别观察组对照组tP例数56 56脑梗死面积（cm3）治疗前9.52±1.92 9.68±1.65 0.473 0.637治疗后5.86±1.31*7.16±1.56*4.776 0.000 CSS评分（分）治疗前20.86±6.37 21.09±7.29 0.178 0.859治疗后7.91±2.29*11.75±3.16*7.363 0.000 Barthel指数（分）治疗前55.21±11.34 54.86±12.65 0.154 0.878治疗后75.61±11.64*62.76±10.78*6.061 0.000 FMA评分（分）治疗前44.61±8.64 45.94±7.57 0.866 0.277治疗后64.46±9.34*53.84±8.49*6.296 0.000

2.3 Vm、RI 和PI治疗后两组Vm 水平均较治疗前升高（P＜0.01），RI 和PI 水平较治疗前降低（P＜0.01），观察组变化更明显（P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗前后Vm、RI和PI比较（±s）

表3 两组患者治疗前后Vm、RI和PI比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.01

组别观察组对照组tP例数56 56 Vm（m/s）治疗前25.64±6.49 25.19±7.16 0.349 0.728治疗后32.67±5.83*28.64±6.19*3.547 0.001 RI治疗前0.84±0.18 0.86±0.15 0.639 0.524治疗后0.62±0.13*0.75±0.14*5.092 0.000 PI治疗前1.28±0.19 1.26±0.17 0.587 0.558治疗后0.91±0.15*1.09±0.18*5.749 0.000

2.4 血液黏度治疗后两组全血高、低切黏度，血浆黏度和红细胞压积均较治疗前降低（P＜0.01），观察组降低更明显（P＜0.01）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血液黏度比较（±s）

表4 两组患者治疗前后血液黏度比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.01

组别观察组对照组tP例数56 56全血高切黏度（mPa·s）治疗前7.25±1.53 7.31±1.62 0.202 0.841治疗后4.38±0.98*5.91±0.87*8.737 0.000全血低切黏度（mPa·s）治疗前25.94±3.76 26.18±4.18 0.319 0.750治疗后13.65±2.61*19.55±2.55*12.100 0.000血浆黏度（mPa·s）治疗前1.76±0.26 1.75±0.32 0.182 0.856治疗后1.45±0.16*1.63±0.18*5.593 0.000红细胞压积（%）治疗前38.15±4.19 38.24±4.75 0.106 0.916治疗后29.68±5.19*33.75±5.24*4.130 0.000

2.5 血清CXCL-16、MCP-1 和GDF-15 水平治疗后两组血清CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平均较治疗前降低（P＜0.01），观察组降低更明显（P＜0.01）。见表5。

表5 两组患者治疗前后血清CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平（±s）

表5 两组患者治疗前后血清CXCL-16、MCP-1和GDF-15水平（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.01

组别观察组对照组tP例数56 56 CXCL-16（ng/mL）治疗前2.85±0.83 2.91±0.79 0.392 0.696治疗后1.49±0.32*1.76±0.57*3.091 0.003 MCP-1（μg/L）治疗前121.38±25.91 126.42±35.18 0.863 0.390治疗后81.34±13.76*92.65±15.29*4.115 0.000 GDF-15（ng/mL）治疗前1.38±0.28 1.42±0.31 0.717 0.475治疗后0.64±0.16*0.95±0.22*8.528 0.000

3 讨论

急性脑梗死与血管动脉粥样硬化、血管壁损伤和血流动力学发生改变关系密切。当急性脑梗死发生时，脑局部组织出现缺血缺氧，引起脑局部氧自由基增加，从而损伤脑细胞。治疗的目的是改善脑部血液循环，提高脑局部氧供，降低自由基对脑组织的损伤。依达拉奉是一种自由基清除剂，广泛应用于急性脑梗死的治疗，除了主要清除机体内自由基外，还可以减轻机体炎症反应，增加机体一氧化氮含量，对神经细胞具有保护作用［8］。单纯西药治疗脑梗死虽然能够取得较好疗效，但由于急性脑梗死的治疗时间较长，会给患者带来一定毒副作用。中西医结合治疗急性脑梗死疗效较好，并得到广大学者们的认可。

本研究发现通痹活络汤联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效优于对照组，并且能降低急性脑梗死面积和CSS 评分，提高Barthel 指数和FMA 评分，说明通痹活络汤能够降低机体神经功能损伤，减少脑梗死面积，提高肢体功能恢复和生活自理能力。本研究发现通痹活络汤联合依达拉奉能够提高大脑中动脉Vm，降低RI 和PI，说明其能够改善大脑中动脉血流速度，降低血流阻力，从而达到改善脑组织局部血液循环的目的。同时本研究发现通痹活络汤联合依达拉奉能够降低机体血液黏度，从而改善脑组织缺血，降低神经功能缺损，提高患者自主生活能力［9-13］：通痹活络汤中黄芪化学成分主要是黄酮、皂苷和多糖等，具有降压、保肝、保护心血管、清除自由基、改变机体血液流变学及降低血液黏度等作用；党参化学成分主要由多糖、苷类和甾体类等组成，具有抑制血小板聚集、抗炎抗氧化、提高机体免疫力及提高机体记忆力等作用；芍药含有的芍药苷具有解痉镇痛、抑制血栓形成、清除机体自由基及抗炎等作用；桂枝中的桂皮醛主要具有抗炎抗过敏、扩展血管、调节血液循环、解热镇痛和利尿等作用；白术中的苍术酮和白术内脂等成分具有清除自由基、抗炎化、抑制脂肪形成和提高免疫力的作用；川芎中的藁本内酯和香桧烯等成分具有抗血栓形成、抑制血小板聚集、解痉和镇痛等作用；水蛭主要含有糖脂类和蝶啶类，主要有抗凝、抗炎、抑制血栓和抗纤维化等作用；全蝎具有镇痛、抗血栓和抗炎抗氧化作用；大枣含有糖类，蛋白质和生物碱，具有保肝、降脂、抗炎抗氧化和提高免疫力作用；地龙具有抗凝、溶血栓、降压和抗心律失常、降脂和解热镇痛等作用。故通痹活络汤具有抗炎抗氧化、抑制血栓形成、清除体内自由基、改善血液流变学及调节血脂代谢的作用。

本研究发现通痹活络汤联合依达拉奉能够降低血清CXCL-16，MCP-1 和GDF-15 水平。CXCL-16是一种新型趋化因子，是炎症反应和动脉粥样硬化的纽带，当发生急性脑梗死时，血液循环发生障碍，导致机体淋巴细胞发生炎症反应，分泌白细胞介素和肿瘤坏死因子等炎症因子，导致内皮细胞损伤和神经功能受损，促进CXCL-16 表达，促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展［14］。CXCL-16 与T淋巴细胞表面受体结合，促进淋巴细胞向脑梗死部位集聚，促进脑梗死疾病的发生发展，其表达水平的高低反映脑梗死疾病的严重程度［15］。本研究发现通痹活络汤联合依达拉奉能够降低急性脑梗死患者血清CXCL-16 表达，降低机体炎症水平。MCP-1 也是一种趋化因子，是由单核细胞和内皮细胞等多种细胞分泌产生的细胞因子，在动脉粥样硬化时，内皮细胞受损，MCP-1 通过趋化单核细胞进入受损血管壁，趋化单核巨噬细胞释放多种炎症因子，同时启动嗜碱性粒细胞促进分泌组织胺至受损部位，进一步促进炎症反应［16］。MCP-1表达水平与急性脑梗死的动脉粥样硬化稳定性有关，并且与急性脑梗死疾病的严重程度呈正相关［17］。本研究证实通痹活络汤联合依达拉奉能够降低机体MCP-1 水平，从而降低机体炎症反应。GDF-15是一种生长因子的亚型，是一种分泌蛋白，与机体的炎症反应和免疫反应关系密切［18］。在生理状态下血清GDF-15 表达水平较低，但出现急性脑梗死时，脑组织局部缺血缺氧，导致机体血清GDF-15 表达升高，GDF-15 与脑梗死疾病的发生发展和不稳定斑块形成具有重要联系，血清GDF-15水平可以作为急性脑梗死的新型生物学指标［19］。通痹活络汤联合依达拉奉能够降低血清GDF-15水平，缓解机体炎症，从而达到治疗目的。

总之，通痹活络汤联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效确切，可通过降低机体血液黏度改善脑部血液循环，提高患者生活质量，其机理可能与降低机体CXCL-16，MCP-1和GDF-15水平有关。