低剂量利妥昔单抗治疗51例天疱疮患者的护理

苟 辉 项红梅 詹同英 李 薇 陈吉辉 冯先琼

1四川大学华西护理学院/四川大学华西医院皮肤性病科，四川成都，610041；2四川大学华西医院皮肤性病科，四川成都，610041；3四川大学华西护理学院，四川成都，610041

近年来，糖皮质激素联合使用利妥昔单抗(Rituximab，RTX)已成为天疱疮患者一线治疗方案，且利妥昔单抗治疗天疱疮的效果得到了充分认可[1]。联合使用利妥昔单抗既可有效缩短糖皮质激素减量时间，减少糖皮质激素或免疫抑制剂的用量，又可有效避免长期大剂量糖皮质激素和免疫抑制带来的严重并发症(如严重感染、股骨头坏死、白内障等)。

利妥昔单抗治疗天疱疮目前以淋巴瘤方案和类风湿关节炎方案为主。淋巴瘤方案为每周静脉滴注利妥昔单抗375 mg/m2，连用4周；类风湿关节炎方案为静脉滴注利妥昔单抗500～1000 mg，0周和2周各1次，根据患者病情可在6～12个月接受第二疗程[2]。我科近年采用低剂量(500 mg/600 mg)单次利妥昔单抗缓慢静滴法，共治疗天疱疮患者51例，患者耐受性较好，不良反应少，治疗费用低，患者接受程度高，现报道如下。

1 临床资料

1.1 对象 2018年1月至2021年2月，我科确诊的天疱疮患者51例，男19例，女32例，年龄16～68岁，其中寻常型46例、落叶型2例、红斑型1例、增殖型1例、副肿瘤性1例。方案：小剂量(500 mg/600 mg)利妥昔单抗治疗。

1.2 预处理 利妥昔单抗静脉滴注前30～60 min，确认患者已口服当天的糖皮质激素，用药前30 min，肌肉注射苯海拉明20 mg和静脉推注地塞米松5 mg，安置床旁心电监护，全程监测生命体征。

1.3 缓慢静脉滴注法 51例患者全部采用缓慢静脉滴注法，即使用流量设定微调式精密过滤输液器静脉滴注利妥昔单抗500 mg+生理盐水500 mL，起始速度为30 mL/h缓慢滴注，根据情况调整，若无异常，可调至50 mL/h。

1.4 结果 本组中48例患者给药过程中未出现不适，3例患者出现不良反应，其中患者1出现低热(37.3℃～38.2℃)，给予物理降温、退热药处理后完成给药，患者2出现大汗、口苦、血压升高(165/98 mmHg)，予口服降压药(非洛地平缓释片5 mg)及减慢速度等措施后完成给药；患者3起始感烦躁、心慌、面部潮红、心率加快(110次/分)，呼吸加快(24次/分)，立即停止利妥昔单抗输入，生理盐水维持静脉通道，予地塞米松5 mg静脉推注，上述症状缓解不明显，继而出现胸闷、气紧、喉头梗阻，血压下降(83/52 mmHg)等严重不良反应，立即吸氧3 L/min，肾上腺素0.5 mg+5%葡萄糖溶液10 mL静脉推注后，患者3出现一过性血压升高(225/161 mmHg)，心率进一步加快(140～175次/分)，持续时间10 min，予5%葡萄糖溶液100 mL+地塞米松10 mg静脉滴注后，患者上述症状缓解。

2 护理

2.1 评估 全面评估患者年龄、病情程度、现病史、药物过敏史、利妥昔单抗用药史，核查患者血常规、肝肾功能、心电图、凝血、输全、结核感染T细胞γ干扰素释放试验、天疱疮抗体(抗桥粒芯蛋白1抗体和抗桥粒芯蛋白3抗体)、T细胞和B细胞绝对计数、免疫球蛋白、甲功、胸部CT等检查结果，如有异常，请相应科室会诊评估有无用药禁忌。

2.2 利妥昔单抗的保存与配制 利妥昔单抗原液需避光保存于2～8℃冰箱，严格无菌操作，现配现用，配制过程中需动作轻柔，抽取所需剂量的利妥昔单抗后，将注射器针头插入0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液液面以下，缓慢注入，轻轻颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。配置好的液体室温下存放12 h，2～8℃冷藏24 h。

2.3 利妥昔单抗的输注 利妥昔单抗给药过程中不能与其他药物混用输液器输入，输注前使用0.9%生理盐水建立静脉通道。输注过程中控制输液速度，起始滴速为30 mL/h，根据情况调整液体。若无异常，调至50 mL/h。

2.4 密切观察病情 心电监护全程监测生命体征，给药前监测基础生命体征，输注开始后15 min、30 min、60 min分别监测生命体征，如无异常，可每2 h监测一次生命体征。给药过程中，观察患者的意识，有无发热、心率加快；有无出现唇及脸色发绀、皮肤潮红、皮疹等；询问患者的主诉，有无胸闷、气紧、呼吸困难等严重不良反应。

2.5 不良反应的预防及处置 利妥昔单抗常见的不良反应为感染，而输注过程中大多为急性输液反应，包括寒颤、发热、恶心、呕吐、荨麻疹/皮疹、瘙痒、支气管痉挛、舌或喉肿胀感(血管神经性水肿)、呼吸困难、瞬时血压过低、潮红、心律不齐等症状。为了有效减少不良反应的发生，利妥昔单抗给药前确认患者已口服当天的糖皮质激素，用药前30 min，肌肉注射苯海拉明20 mg和静脉推注地塞米松5 mg。确保抢救所需物品均处于备用状态。发生严重不良反应的紧急处理流程为：立即停止输入利妥昔单抗、更换输液器及0.9%生理盐水维持静脉通道、将利妥昔单抗稀释液放置2～8℃冰箱保存、遵医嘱给予相应处理、症状缓解后，再以先前一半的速度继续静脉输注。

2.5.1 发热的处理 患者1输注60 min后出现低热，体温波动于37.3℃～38.2℃，指导患者多饮水，密切观察体温变化，及时更换衣裤，加强基础护理。体温过高时，准确记录出入量，防止低血容量引起休克，经物理降温和口服退热药等对症处理后完成给药。

2.5.2 心血管反应的处理 患者2既往有高血压病史，给药当天停用抗高血压药物，给药过程中出现血压升高(165/98 mmHg)、心率加快(114次/分)，减慢给药速度和降压药口服后顺利完成输注。利妥昔单抗可引起血压升高或降低，心律失常等心血管系统反应，因而在治疗前应完善心电图、心脏彩超等检查，准确评估患者心功能。针对心脏疾病(如心绞痛、心律不齐、心力衰竭)患者给药过程中应严密监视不良反应的发生。若输注过程中出现严重心血管反应(如心力衰竭)，立即停止利妥昔单抗输注，取半坐卧位，中高流量吸氧，安定10 mg或吗啡5～10 mg肌肉注射镇静，呋塞米20～40 mg静脉推注快速利尿，硝酸甘油或硝普钠静脉泵入扩张血管，必要时使用正性肌力药物(如西地兰、米力农及多巴酚丁胺等)。

2.5.3 过敏性休克的处理 患者3前两次顺利输入利妥昔单抗600 mg，第三次输注后80 min感烦躁、心慌、面部潮红、心率及呼吸加快，继而出现胸闷、气紧、喉头梗阻、血压下降(83/52 mmHg)等严重不良反应。经过停止给药、吸氧、肾上腺素和地塞米松静脉推注等紧急处理后，患者症状缓解。输注过程中患者出现过敏性休克时，立即停止利妥昔单抗输注，取半坐卧位，监测呼吸频率、节律和血氧饱和度，高流量吸氧(4～6 L/min)，肾上腺素0.5 mg肌注，地塞米松5 mg静脉注射，抗组胺药物苯海拉明20 mg或异丙嗪50 mg肌肉注射，葡萄糖酸钙20 mL静脉注射，必要时行气管插管或切开。

2.6 心理护理 天疱疮为慢性疾病，治疗周期较长，长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂会给患者带来许多并发症，且患病期间大多有紧张、焦虑、绝望、悲观等心理问题。糖皮质激素联合利妥昔单抗近年来逐渐成为治疗天疱疮的一线治疗药物，加之利妥昔单抗价格昂贵且为自费，患者对此治疗抱有极大期望。因此，更加需要重视患者的心理护理：①治疗前应向患者介绍用药前的相关检查和准备、用药相关知识、不良反应及处理相关知识；②加强沟通，鼓励患者倾诉自己内心的真实感受，了解患者的心理需求，给予相应的心理护理；③鼓励患者寻求亲友的支持，积极配合治疗与护理，树立战胜疾病的信心。

2.7 健康教育

2.7.1 预防感染 天疱疮患者皮损面积大，皮肤屏障被破坏，利妥昔单抗治疗后尤其应注意预防感染，换药时应严格无菌操作，避免去人群密集的场所，避免与感染的人接触，注意生活卫生，多通风、勤洗手，保持作息规律、心情愉快。口服复方磺胺甲噁唑片0.48 g/d 1～2个月预防肺孢子菌肺炎。

2.7.2 用药指导 出院后患者仍需服用糖皮质激素及其他辅助治疗药物，告知患者所用药物的不良反应，指导患者遵医嘱减量或停药，避免因自行减量或停药导致病情加重或复发，用药期间定期监测血尿常规、肝肾功能、电解质、胸片及骨密度等。

2.7.3 定期监测随访 指导患者出院后仍需定期门诊复诊，定期评估病情严重程度、监测血常规、肝肾功、抗桥粒芯蛋白抗体水平及B细胞绝对计数等。疾病活动期需1～2周门诊复诊，维持治疗阶段，糖皮质激素减量期间需2～4周复诊，疾病稳定期可3～6个月复诊。

3 疗效观察

51例患者均完成首次利妥昔单抗输注，其中3例患者输注2次，1例患者输注3次。经3个月随访，1例患者因肺孢子菌肺炎在输注后73天死亡，其余50例患者抗桥粒芯蛋白抗体下降，天疱疮疾病面积指数(pemphigus disease area index，PDAI)评分降低(见表1)，患者皮损较前好转，病情得到有效控制。

表1 50例患者PDAI、抗桥粒芯蛋白1和3抗体用药前后变化

4 讨论

天疱疮是一种抗原抗体结合导致的大疱性皮肤病，严重者危及患者生命，系统使用糖皮质激素是治疗天疱疮的主要手段。部分难治性天疱疮患者对糖皮质激素及免疫抑制剂疗效欠佳。利妥昔单抗是一代抗CD20单抗，以B淋巴细胞表面的CD20抗原为靶点，从而导致B淋巴细胞的清除[3]。研究显示，利妥昔单抗在天疱疮的治疗中取得了较好的疗效，已成为中重度天疱疮患者及糖皮质激素减量困难患者的一线治疗[4]。虽然目前治疗方案以淋巴瘤方案和类风湿关节炎方案为主，但低剂量(500 mg，间隔两周，连用2次)利妥昔单抗治疗天疱疮也显示具有较好的耐受性和辅助治疗作用，有助于降低疾病的严重程度以及糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量[5]。

利妥昔单抗为人鼠嵌合抗体，对B淋巴细胞的作用无选择性，使用后患者可能会出现不良反应，主要为输注反应和感染[6]。输注反应通常发生在首次输注后1～2 h，主要表现为寒战或发热、头痛、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、血压降低或升高等症状，严重者出现支气管痉挛、喉头水肿、急性呼吸窘迫综合征等不良反应[7]。可能与利妥昔单抗输注后肿瘤坏死因子、白细胞介素和干扰素γ等炎性因子释放有关[8]。用药前使用抗组胺药物和糖皮质激素进行预处理以及控制输液速度可降低急性输注反应[9,10]。目前报道的不良反应主要发生在首次输注时，发生在第三次输注时少见，应引起临床注意。患者3为本科室第一例输注利妥昔单抗患者，输注前予地塞米松5 mg静脉注射，未使用抗组胺药物，发生严重不良反应可能与未充分进行预处理有关。

本组患者全部采用低剂量静脉滴注法进行利妥昔单抗给药，患者耐受性较好，不良反应少，治疗费用低，患者的接受程度较高，与常规滴注法(起始速度50 mL/h，无输液反应，每30 min增加50 mL/h，直至最大速度400 mL/h)相比，整个给药过程时间较长，患者活动受限，长时间安置心电监护，患者舒适度下降。刘玉珊等[11]研究结果显示，采用快速滴注利妥昔单抗治疗淋巴瘤安全可行，且快速滴注并不影响患者远期治疗效果，值得借鉴。基于51例利妥昔单抗治疗天疱疮经验总结，我科制定了详细的应急预案及护理措施，临床医护人员全面掌握利妥昔单抗用药知识，及时识别用药发生的不良反应，并给予相应处理措施。低剂量利妥昔单抗用于治疗天疱疮安全有效，患者抗桥粒芯蛋白抗体水平明显降低，病情得到有效控制，生活质量明显改善。