硬化性苔藓合并扁平苔藓、硬斑病一例并文献复习

吕嘉琪 常建民

1 北京医院皮肤科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京，100730；2 北京协和医学院研究生院，北京，100730

硬化性苔藓(lichen sclerosus, LS)、扁平苔藓(lichen planus, LP)和硬斑病是三种病因不明的皮肤病。已有多篇文献报道LS可与硬斑病并存[1]，亦有报道硬斑病或LS合并LP的案例[2，3]。更为少见的情况下，患者可同患LS、LP和硬斑病，目前未见国内有相关报道。本文报道1例LS合并LP和硬斑病患者，并对国外已报道的类似病例进行回顾性分析。

1 资料和方法

1.1 资料来源 北京医院于2021年5月接诊的LS合并LP和硬斑病1例，根据临床表现及皮肤病理结果确诊。从 Pubmed检索并筛选出1985年1月至2021年6月报道的LS合并LP和硬斑病7例[4-7]，结合本文1例患者，共8例(表1)。

表1 LS并LP、硬斑病8例分析汇总

1.2 方法 以“lichen sclerosus”或“lichen sclerosus et atrophicus”组合“morphea”或“scleroderma”或“lichen planus”为关键词检索Pubmed，排除未同时合并LS、LP与硬斑病的患者，共有7例LS合并LP和硬斑病的报道。以“硬化性苔藓”组合“硬斑病”或“硬皮病”组合“扁平苔藓”为关键词检索中国知网、万方、维普、SinoMed数据库，未见报道。收集所有入选病例资料，包括性别、年龄、三种疾病发病顺序、病变部位、临床表现、病理特点、实验室检查结果、既往史与家族史、治疗方案及转归。

2 结果

2.1 一般资料 男2例，女6例，男女比例为1∶3。年龄39～76岁，平均(60.3±15.1)岁。6例患者LS与硬斑病几乎同时发生，2例硬斑病发病早于LS且发病时间相差两年之内，3例LS、LP与硬斑病的发病彼此之间均相差一年之内。4例在最初发病3年内被诊断出患有全部三种疾病。3例患者LP发病早于LS和硬斑病，3例患者LP发病晚于LS和硬斑病。

2.2 病变部位 3例LS发生于生殖器皮肤,5例LS发生于生殖器外皮肤。5例硬斑病累及躯干，4例硬斑病累及四肢，5例为泛发型硬斑病。例2的LS和硬斑病发生于同一皮损处。3例LP局限于口腔黏膜，4例LP累及躯干、四肢，3例LP累及生殖器。

2.3 临床表现 8例患者中，生殖器LS皮损主要表现为生殖器皮肤萎缩性色素减退斑伴局部硬化，其中患者5见小阴唇融合，本例见小阴唇与阴道有红斑、糜烂；生殖器外LS和硬斑病主要表现为硬化性斑块伴有萎缩和色素沉着或色素减退，部分皮损可见紫红色边缘，临床上难以将两者区分开。4例有详细的LP相关临床表现的描述，外阴LP主要表现为外阴糜烂伴灼痛感，皮肤LP表现为多发性紫罗兰色多角形丘疹伴脱屑，其中患者1可见口腔黏膜糜烂、溃疡性色素脱失斑，患者2可见躯干多发表浅性溃疡。

2.4 组织病理 患者2肩部、腹部、足踝硬化性斑块的病理改变均同时符合LS和硬斑病，表现为角化过度，表皮萎缩，皮突变平，基底层灶状液化变性，真皮浅层均质化，真皮中下层胶原纤维肿胀，可见附属器挤压现象，真皮血管周围可见少许淋巴细胞为主的炎细胞浸润。其余患者均在不同切片下分别可见典型的硬斑病或LS病理改变。8例患者LP皮损均见基底层液化变性，真皮浅中层淋巴细胞带状浸润。

2.5 实验室检查 7例完善了三大常规、自身抗体等检测及胸部X线片、腹部B超等系统筛查并报道了异常结果，其中白细胞计数减少2例，抗甲状腺抗体升高2例，嗜酸粒细胞百分比升高和抗核抗体(ANA)阳性各1例，多克隆性IgM升高1例，梅毒非特异性血清学试验阳性1例，轻度肝功能异常1例；2例用酶联免疫吸附法检测了伯氏疏螺旋体抗体，均为阴性。

2.6 既往史与家族史 6例患自身免疫性疾病，其中斑秃1例，桥本甲状腺炎2例，白癜风1例，系统性硬化症1例，2型糖尿病1例。1例有白癜风和硬斑病家族史。

2.7 治疗与转归 4例报道了治疗方案，其外用药均以强效糖皮质激素为主，3例联合系统用药，包括灰黄霉素、羟氯喹和糖皮质激素和积雪苷片等，多数皮损得到不同程度的改善。

2.8 典型病例 患者，女，67岁。背部斑块7年，外阴色素减退伴瘙痒5年。7年前背部出现瓷白色丘疹，无明显自觉症状，皮损逐渐增多、融合，未诊治。5年前外阴出现色素减退斑，伴瘙痒，曾外用药膏于外阴皮损处(具体不详)，疗效不佳。3年前小阴唇出现红斑，伴轻微疼痛和烧灼感，未诊治。既往患2型糖尿病。家族史无特殊。体格检查：系统检查未见异常。皮肤科检查：背部一约5 cm×5 cm瓷白色斑块，表面萎缩，触之有皮革样硬度，周边见瓷白色丘疹、轻度色素沉着；大、小阴唇及前、后联合散在白斑，大、小阴唇及阴蒂局部萎缩，小阴唇内侧、阴道散在红斑、糜烂(图1)。口腔黏膜未见异常。背部皮损组织病理示：真皮全层胶原纤维增生硬化，可见灶状淋巴细胞浸润，符合硬斑病；阴唇前联合组织病理示：棘层萎缩，真皮浅层均质化，其下方淋巴细胞呈苔藓样浸润，符合LS；阴道皮损组织病理示：棘层萎缩，基底层液化变性，真皮浅层淋巴细胞为主的炎细胞苔藓样浸润，符合LP(图2)。血、尿、便常规及肝肾功能、血糖、血脂、免疫球蛋白、补体均正常，抗核抗体谱、类风湿因子均为阴性。心电图、胸部X线片与肝胆胰脾双肾B超均正常。给予积雪苷片口服，卤米松乳膏外涂于外阴患处；卤米松乳膏与多磺酸粘多糖外涂于背部患处。治疗1个月后背部斑块稍软化，外阴症状缓解。目前患者仍在随访中。

图1 1a：背部约5 cm×5 cm萎缩性瓷白色斑块，周边见瓷白色丘疹、色素沉着；1b：大、小阴唇及前、后联合散在白斑，大、小阴唇及阴蒂局部萎缩，小阴唇内侧、阴道散在红斑、糜烂

图2 2a：背部皮损病理示真皮胶原纤维增生硬化，灶状淋巴细胞浸润(HE,×40)；2b：阴唇前联合病理示棘层萎缩，真皮浅层均质化，其下方淋巴细胞呈苔藓样浸润(HE,×40)；2c：阴道皮损病理示棘层萎缩，基底层液化变性，真皮浅层淋巴细胞为主的炎细胞带状浸润(HE,×40)

3 讨论

LS和硬斑病发病均涉及免疫系统的活化与失调、自身免疫、感染、胶原代谢异常等，Thomas等[8]报道357例女性LS中有10例患硬斑病，Kreuter等[9]报道472例局限性硬皮病中5.7%患LS。LS和硬斑病可共存于同一皮损处，从同一部位多次活检的病理结果中亦可观察到LS转变为硬斑病，关于LS是否为浅表性硬斑病目前仍有争议[10]。发病顺序上，文献报道LS的发病与局限性硬皮病同时发生或晚于局限性硬皮病[6,9]，与本文结果相符。LS和LP临床上均可见同形反应，病理上均可见基底细胞液化变性和淋巴细胞带状浸润，病情早期两者在病理上很难区分，故有学者认为它们可能属于同一病谱[11]。本文中，1例患者的同一切片并存LS和硬斑病病理特点，预示LS和硬斑病亦可能属同一病谱，且其可出现在LP患者中，这表明三者可能有相似的病因或相关的病理过程。

LS、LP和硬斑病发病机制均与辅助性T 细胞(helper T cell，Th 细胞)浸润相关。LS和LP均为T细胞介导的针对鳞状上皮基底细胞未知免疫表型的炎症性皮肤病，其共同免疫学特征是大量Th1细胞浸润及Th1特异性细胞因子水平(干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1α、白细胞介素-6、白细胞介素-8)升高[12]，microRNA-155表达增强[13]，IFN-γ 受体、CD25、CD11a 和 细胞间黏附分子1上调[12]，这可能表明这两种疾病是对相似触发因素的不同反应。硬斑病初期炎症阶段以Th1细胞浸润为主，同时伴Th17细胞浸润；在疾病晚期，Th2细胞出现，CD4+Th2淋巴细胞产生的白细胞介素-4可上调T细胞和其他细胞产生的转化生长因子-β[14]，进而能够刺激成纤维细胞合成胶原和其他细胞外基质蛋白，故Th2细胞水平与纤维化程度相关[15]；与LS和LP类似，硬斑病中亦可见血管黏附分子的表达上调，包括血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1及E-选择素，其可促进T细胞募集，进而促进硬化发生[14,16]。

慢性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是具有免疫能力的移植细胞对抗原性异种宿主组织产生的免疫反应，最常累及皮肤，其不同阶段可产生类似于LP、LS和硬斑病的临床表现：病情初期可见经典的LP样皮疹，20%的患者在初次接受慢性GVHD的系统性治疗后3年内出现了皮肤硬化[17]。当硬化累及浅表真皮时，病变类似于LS，呈白色或灰色薄斑块伴皮肤纹理加重，好发于上背部；当硬化累及真皮中深部时，皮损表现为硬斑病样[18]，呈色素沉着过度、色素沉着减少或皮色的质硬斑块。嗜酸粒细胞增多、多克隆性IgG或IgM水平升高、自身抗体阳性和肝功能异常是慢性GVHD的常见的实验室发现[19]，本研究中4例患者亦存在类似的实验室异常结果，由此发现GVHD这种由单一诱发因素(器官或组织移植)引起的形态学和实验室检查的异常与本研究中各患者的疾病表现相似。GVHD是一种医源性疾病，研究其皮肤病变的发病机制可能有助于加强对LS合并LP、硬斑病发病机制的认识。

本研究中所有病例均存在异常免疫反应，患斑秃、白癜风、系统性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、2型糖尿病或存在白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、梅毒血清学试验假阳性等实验室检查结果提示患者存在免疫细胞或自身抗体异常，故临床上对LS、LP合并硬斑病患者应注意行实验室检查和系统筛查以除外潜在的相关系统疾病。

通过适当用药，多数患者的病情可在3个月内得到控制[5]。LS和糜烂性外阴LP患者鳞癌的发生率均增加，需警惕恶变可能，定期随访。对于LS合并LP、硬斑病患者，治疗方案应视个体情况而定，三者的一线治疗为局部外用或皮损内注射糖皮质激素，皮损严重、难治或泛发时可全身应用糖皮质激素或免疫抑制剂，但系统治疗证据有限。

所有患硬斑病和生殖器外LS的患者，尤其是女性，都应检查其生殖器以除外生殖器LS和LP[8]。外阴LS合并外阴LP并不罕见，临床上疑诊其中一种病时应同时评估有无另一疾病存在可能[3]。本文暗示LS、LP和硬斑病间可能存在关联，这可能为探索这些疾病的发病机制提供有价值的观点，且继续研究它们的发病机制亦有助于进一步了解三者可在同一患者中共存的原因。