外用磷酸二酯酶4抑制剂软膏治疗斑秃一例附文献复习

张 帆 糜自豪 孙勇虎

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

1 临床资料

患者，男，35岁。因毛发片状脱失5天就诊。患者5天前头皮出现斑状毛发脱失。自诉发病前工作压力较大、睡眠质量差。个人史：从事科研类工作。家族中无类似病史。皮肤科检查：头部一直径2 cm的圆形毛发脱失斑，局部皮肤光滑发亮，无炎症浸润现象(图1)。皮肤镜检查：镜下可见断发、黑点征(图2)。治疗：外用磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂(克立硼罗软膏)，每日2次(患者拒绝使用糖皮质激素类药物，经与患者充分沟通并签署知情同意后应用克立硼罗软膏)。治疗1个月后，患者出现约40%新生发，色泽黑，镜下可见短毳毛，拉发实验阴性。2个月后患处痊愈，斑秃区毛发完全再生，分布密度、粗细及色泽与周围正常毛发相似。

图1 1a：治疗前可见患者头部一椭圆形毛发脱失斑片，表面皮肤光滑，无炎性浸润；1b：治疗1个月后部分毛发再生；1c：治疗2个月后毛发完全再生

图2 2a：治疗前镜下见黑点征、断发及多发点状凹陷(点阵激光治疗后)；2b：治疗1个月后镜下见少量直立新生发，可见线状分支状血管结构，未见明显黑点征；2c:治疗2个月后镜下见多发直立新生发，头皮见大量线状分支状血管结构，未见空毛囊

2 讨论

斑秃(alopecia areata，AA)是较为常见的非瘢痕性脱发，全球患病率为1/1000。斑秃严重程度不一，常表现为圆形或卵圆形非瘢痕性毛发脱失斑，严重者可出现全秃或普秃。斑秃除累及毛囊外，还可影响指甲，可造成甲脆裂、点状凹陷、甲粗糙等，约发生在10%～20%的患者中[1]。

斑秃发病机制包括遗传易感因素、免疫因素、环境因素。斑秃更容易发生在有家族史的患者中。我国学者对1032例斑秃患者研究发现，斑秃具有明显的遗传倾向[2]。小鼠模型同样显示出斑秃是一种复杂的多基因疾病。全基因组关联研究发现了许多控制免疫表型的单核苷酸多态性。包括编码调节性T细胞、细胞毒性T细胞的活化和增殖，控制白细胞介素的表达及抗原提呈的基因。HLA基因已经被确定为决定该疾病表型的主要基因。除此之外，位于6号染色体上负责编码自然杀伤细胞受体D及其配体NKG2DL3和维甲酸早期转录1L蛋白的基因，已被发现仅与斑秃有关，与其它自身免疫性疾病无关，表明该基因在本病中起着至关重要的作用[3]。

T细胞介导的自身免疫反应也已被证明在斑秃中发生。在受脱发影响的人类和小鼠的皮肤生长期，CD4+T细胞与CD8+T细胞及IFN-γ和IL-15等细胞因子被发现一起位于毛囊中。在慢性斑秃小鼠模型中，去除CD4+和CD8+细胞的单克隆抗体可以促进毛发再生。此外，斑秃患者体内存在抗毛囊IgG抗体，减少抗体后头发再生[4]。以上都导致了毛囊的免疫豁免机制被破坏，随后毛囊在炎性细胞浸润、细胞因子释放及细胞毒性T细胞的作用下被破环，最后导致毛发脱落。在8%～27%的斑秃患者中可合并甲状腺炎。斑秃患者中白癜风的发病率在4%～7%之间[5]。而在对患者随访过程中，斑秃痊愈后患者由于不明原因发热被诊断出甲状腺炎。这也从另一方面说明，自身免疫改变是斑秃发病的一个重要原因。

心理应激也被认为与斑秃的发生有关。从生物学的角度来看，免疫细胞如T细胞、B细胞，树突状细胞和巨噬细胞可以与胆碱能系统相互作用。在急性应激状态下，乙酰胆碱等激素的上调可导致免疫细胞功能的调节以及肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ和白介素-6的分泌上调[6]。环境因素例如病原体感染、幽门螺旋杆菌等微生物的感染、其他慢性炎症等均可能通过不同机制导致斑秃。综上来看，斑秃的发病是一个多因素综合致病的一种复杂自身免疫性疾病。

发病机制的复杂性及慢性复发性导致斑秃的治疗并不乐观。目前已发展了多种治疗手段。2018年澳大利亚发表的治疗指南指出，持续6个月以上的孤立性稳定斑秃、活动性斑秃及多发斑秃都是治疗适应症。一般将儿童局部使用高效糖皮质激素，成人每4～6周皮损内注射糖皮质激素作为一线治疗。对以上治疗无效的患者应考虑进行局部免疫治疗、米诺地尔或全身治疗。局部免疫治疗的药物包括二苯基环丙烯、二硝基氯苯等。全身治疗包括口服糖皮质激素，80%的患者可以取得临床反应，而至少11%的患者对大剂量糖皮质激素治疗仍无效。50%的患者会在减药过程中或停药后复发。其他免疫抑制类药物可选用甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤联合糖皮质激素治疗[7]。面对局部应用糖皮质激素带来的皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应，一些新兴药物或技术手段也开始应用。JAK抑制剂是选择性抑制JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2的新兴生物靶向药，可以阻断IFN-γ等细胞因子与其受体的结合，从而干扰STAT与JAK的信号传导及接下来的基因转录，最终抑制炎症的发生[8]。在经过外用JAK抑制剂涂抹的小鼠模型中，4周的时间便观察到毛发的再生，并发现皮损处的炎性细胞浸润明显减少。JAK抑制剂在人类斑秃患者应用的研究中，口服剂型效果显著，但长期大量使用不可避免出现一定的不良反应。由于人类皮肤与小鼠皮肤相比更厚、穿透性更差，外用剂型始终没有找到很好的配方比例。这限制了此类药物在斑秃中的应用[9]。除此之外，脉冲激光、光疗等物理疗法也在一些斑秃患者中取得疗效[10，11]。但此类多作为糖皮质激素治疗的辅助用药，治疗费用及要求患者定期治疗等问题限制了其广泛应用。

磷酸二酯酶-4(PDE-4)主要分布于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞，是一种调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。其通过对cAMP的降解作用增加了致炎细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13以及前列腺素E2产生，导致T细胞活性失调，调节T细胞减少而辅助T细胞(Th2)增加。体外研究表明，PDE-4抑制剂可以减少IFN-γ、TNF-α和IL-2的分泌[12]。2014年开展的一项体内研究，在成功开发的两组斑秃小鼠模型中，提前注射PDE-4抑制剂的实验组中仅15%出现脱发，而未作处理的对照组86%出现脱发。这从一定程度上证明了PDE-4抑制剂可以对抗炎症因子从而有效改善斑秃[13]。印度学者[14]一项关于阿普斯特(口服PDE-4抑制剂)治疗15例斑秃患者的回顾性研究发现，阿普斯特治疗有效率达到100%，但高达73.3%的患者出现恶心、呕吐和腹泻等胃肠道不良反应。为了避免毒副作用，外用PDE-4抑制剂开始被研制使用。新型制剂克立硼罗是一种以硼为基础的苯并硼唑(benzoxaborole)PDE-4抑制剂，已被尝试用于特应性皮炎、银屑病、白癜风、脂溢性皮炎、炎性线状表皮痣等皮肤病并取得了令人满意的临床效果。我们推测外用PDE-4抑制剂可以直接作用于应用区域，局部起到抑制炎症产生的作用，在避免胃肠道反应的情况下达到与口服相同的效果。

斑秃虽有较为特征性的临床表现，但尚不明确的发病机制给治疗带来一定困难。对于轻度亚型多以糖皮质激素软膏为一线治疗，难治型及中重度患者可以多种方案联合治疗。在我们的患者外用PDE-4抑制剂治疗的1个月后，可见明显新生毛发，2个月后痊愈，尚无复发，显示出PDE-4治疗斑秃快速、有效的特点。国内外关于外用PDE-4抑制剂治疗斑秃缺少相关报道，目前国外一项关于外用克立硼罗治疗斑秃的2期研究正在开展(临床试验注册号编码NCT04299503)。尚需更充分临床证据检验PDE-4抑制剂的安全性及有效性。