自拟益气养阴、化浊活血方对2型糖尿病合并轻度认知功能障碍患者胰岛功能、血脂、认知功能及氧化应激反应的影响

郭 慧

(山西省中西医结合医院，山西 太原 030013)

糖尿病是由胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的一种代谢性疾病，其中2型糖尿病发病人数占90%以上，可引起视网膜、肾脏、外周血管、心脏和神经系统等多系统并发症，严重影响患者的生活质量[1]。认知功能障碍是糖尿病脑病的主要组成部分，轻度认知功能障碍是介于正常衰老与痴呆之间的一种极不稳定的过渡状态，临床以记忆障碍、视空间障碍、执行功能障碍等为主要表现。据统计，目前全球2型糖尿病患者人数高达1.8亿，其并发轻度认知功能障碍发病率为60%～70%[2]。糖尿病合并轻度认知功能障碍病因复杂，其发病机制尚不清楚，其中机体处于高血糖状态时，线粒体电子传递链中产生过量过氧化物，从而引起的氧化应激反应发挥重要作用。正常情况下，大脑的能量供应主要由葡萄糖提供，机体血糖代谢紊乱导致血糖水平上升后，线粒体与葡萄糖共同作用下使得活性氧自由基表达增强，机体出现氧化应激反应，造成大脑功能受损和认知功能下降[3]。目前西医治疗糖尿病合并轻度认知功能障碍以控制血糖、延缓认知功能障碍病程进展为主，但尚无确切可以延缓认知功能障碍进展的治疗方法[4]。二甲双胍是目前应用最广的双胍类降糖药物，但是其易引起消化道不良反应；甘精胰岛素是长效胰岛素类降糖药，皮下注射后形成局部沉淀，药物缓慢分解吸收，但是易导致低血糖症和胰岛素抵抗。我国传统医学中无糖尿病并发轻度认知功能障碍病名，糖尿病归属“消渴病”范畴，轻度认知功能障碍可归属到“痴呆”“脑髓消”“呆病”范畴。中医治疗本病具有作用途径广泛、毒副作用小的优势，中药复方、中药提取物、中药单体成分均取得了不俗疗效[5]。本研究观察了自拟益气养阴、化浊活血方联合常规西医治疗糖尿病合并轻度认知功能障碍的价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 糖尿病符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]的诊断标准，出现糖尿病症状(多饮、多食、多尿、消瘦等)加任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FPG )≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L。轻度认知功能障碍符合《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):轻度认知障碍的诊断和治疗》[7]的诊断标准。中医辨证参考《中医内科学》[8]消渴病及其并发症的诊断标准，主要表现：口渴多饮，多食易饥，尿频量多，形体消瘦，乏力，消瘦，或尿有甜味，记忆力下降，头晕，认知水平下降，舌暗红苔黄，脉细。

1.2纳入标准 符合上述中医和西医诊断标准，均为2型糖尿病和轻度认知功能障碍患者；年龄40～80岁；未合并其他脏器严重病症；患者生命体征平稳，能配合治疗并完成量表评估；非胰岛素抵抗者；患者均签署知情同意书。

1.3排除标准 1型糖尿病、妊娠糖尿病，或其他特殊性糖尿病者；中、重度认知功能障碍者；急性感染、创伤或各种应激状态下出现血糖短暂升高者；糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者；确诊痴呆者；甲状腺功能减退、意识障碍、失语、失用或其他严重躯体疾病不能配合者；精神疾病、无法正常交流，不能遵医嘱者；患有可引起认知损伤的躯体疾病者；酗酒、3个月内使用任何可能影响血糖或认知功能的药物者；3个月内参加其他研究者；妊娠或哺乳期妇女。

1.4一般资料 纳入2018年3月—2021年6月在山西省中西医结合医院治疗的60例糖尿病合并轻度认知功能障碍患者。将患者按照随机数表法分为2组：对照组30例，男14例，女16例；年龄52～76(64.4±5.5)岁；糖尿病病程7～18(13.1±3.6)年；认知障碍病程1～5(3.0±0.8)年。观察组30例，男15例，女15例；年龄56～77(65.5±5.4)岁；糖尿病病程7～18(13.2±3.7)年，认知障碍病程1～5(3.1±0.79)年。2组患者年龄、性别、病程等基本情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经山西省中西医结合医院伦理委员会审核通过(伦审第2021033号)。

1.5治疗方法 对照组给予全面糖尿病卫生保健教育，充分认识糖尿病并掌握自我管理技能；计算总热量和营养物质含量，合理分配每日糖类、蛋白质、脂肪物质，保证营养均衡；减少动物油、胆固醇和反式脂肪酸的摄入；戒烟戒酒，适量运动；给予盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g/片)口服，0.5 g/ 次，3次/d；甘精胰岛素注射液[赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字J20140052，规格：3 mL∶300 IU]0.1～0.3 IU/(kg·d)皮下注射。观察组在对照组基础上给予自拟益气养阴、化浊活血方免煎颗粒(广东一方制药有限公司)治疗。组方：黄芪20 g、石菖蒲15 g、益智仁15 g、远志15 g、丹参20 g、炒白术15 g、川芎15 g、当归15 g、山茱萸15 g、山药15 g、赤芍15 g、炒白芍15 g、甘草6 g，1剂/d，分早晚2次服用。2组均治疗12周后进行疗效评定。

1.6观察指标

1.6.1血糖指标 治疗前后应用血糖仪(南京鱼跃医疗集团)检测2组患者FPG、2hPG,应用全自动糖化血红蛋分析仪(上海泰益医疗仪器设备有限公司)测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

1.6.2胰岛功能 治疗前后应用全自动免疫分析仪(普朗医疗器械公司，型号PHX-2012)检测2组患者空腹胰岛素(FINS)水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌指数(HOMA-β)。

1.6.3血脂 于治疗前后晨起抽取患者外周静脉血，应用全自动生化分析仪(泰安海康医疗器械有限公司)检测2组患者总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

1.6.4氧化应激指标 治疗前后应用全自动生化分析仪(美国强生公司)测定2组患者超氧化物歧化酶 (SOD)、丙二醛 (MDA) 水平。

1.6.5中医症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]，分别于治疗前后评价2组患者口渴多饮、多食易饥、尿频量多、记忆力下降、头晕、认知水平下降6项症状得分，根据症状轻重分别评0，1，2，3分，所得评分越低症状越轻。

1.6.6认知功能 治疗前后应用简易精神状态检查量表(MMSE评分)对2组患者认知功能进行评价，包括患者定向力、记忆力、注意力等19项，总分为30分，27～30分为正常，评定时间为5～10 min，根据患者的文化程度划分认知障碍的标准，一般文盲≤17分，小学文化≤20分，中学文化≤24分，在标准分数以下考虑存在认知功能障碍。

1.6.7交流能力 治疗前后应用日常生活交流能力评定量表(CADL评分)对2组患者交流能力进行评分，包括22项日常生活交流能力，评分0～33分为交流过程需全面辅助，34～67分为需大部分辅助，68～92分为能在家庭内独立交流，高于92分为交流能力达实用水平,分数越高交流能力越好。

1.6.8临床疗效 参考《中医内科学》[8]和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[9]制定疗效评定标准。显效：中医症状明显缓解，MMSE评分、CADL评分、中医症状积分降低70%以上；有效：中医症状缓解，MMSE评分、CADL评分、中医症状积分降低30%～69%；无效：中医症状无明显缓解或加重，MMSE评分、CADL评分、中医症状积分降低30%以下。显效+有效为总有效。

1.6.9安全性 记录2组患者治疗过程中不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组患者血糖指标比较 2组治疗12周后FPG、2hPG、HbA1c均低于治疗前(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病合并轻度认知功能障碍患者治疗前后FPG、2hPG、HbA1c比较

2.22组患者胰岛功能指标比较 2组治疗12周后FINS、HOMA-IR、HOMA-β均低于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病合并轻度认知功能障碍患者治疗前后胰岛功能指标比较

2.32组患者血脂指标比较 2组患者治疗12周后TC、TG、LDL-C均低于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)；2组治疗12周后HDL-C均高于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病合并轻度认知功能障碍患者治疗前后血脂指标比较

2.42组患者氧化应激反应指标比较 2组治疗12周后SOD水平均高于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)；2组治疗12周后MDA水平均低于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病合并轻度认知功能障碍患者治疗前后氧化应激反应指标比较

2.52组患者中医症状积分比较 2组治疗后口渴多饮、多食易饥、尿频量多、记忆力下降、头晕、认知水平下降评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组糖尿病合并轻度认知功能障碍患者治疗前后中医症状评分比较分)

2.62组患者MMSE评分和CADL评分比较 2组治疗12周后MMSE评分和CADL评分均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组糖尿病合并轻度认知功能障碍患者治疗前后MMSE评分和CADL评分比较分)

2.72组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为93.3%(28/30)，对照组治疗总有效率为75.0%(22/30)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组糖尿病合并轻度认知功能障碍患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.82组患者不良反应比较 2组治疗过程中均未出现明显不良反应。

3 讨 论

认知功能障碍是糖尿病常见的并发症之一，氧化应激反应参与认知功能损伤的发生发展。氧化应激损伤实质是高活性反应分子性氧簇(ROS)、活性氮簇(RNS)生成增多和抗氧化作用之间长期失衡而引起组织损伤。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类，还可作为功能性分子信号激活细胞内多种应激敏感信号通路，这些信号通路与以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病密切相关[11]。SOD作为自由基清除剂，可有效清除超氧阴离子自由基，其活性下降提示机体抗氧化损伤功能下降[12]。MDA是脂质过氧化终产物，可在体外影响线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶活性，其水平与氧自由基损伤细胞严重程度呈正相关关系[13]。机体高血糖状态可导致线粒体与葡萄糖共同作用的氧自由基表达增加，导致SOD清除力不足和氧化应激反应增强，使得过氧化氢、超氧阴离子等活性氧生成增多，使细胞代谢异常[3，5]。加之血脂代谢紊乱造成脑部血供异常，出现脑血管内皮功能和血管损伤，结果导致脑部神经信号异常、血供改变、细胞信号转导改变、神经组织功能异常，从而出现认知功能下降表现[14]。因此，在本病治疗中如何抑制氧化应激反应尤为重要。此外，脂代谢异常可改变脑部神经元功能和结构及神经元的代谢，并且脂质代谢异常造成脑部血流动力学的改变，脑皮质区脑血流灌注量减少，最终多种原因导致中枢神经认知水平的改变。

糖尿病及其并发症均以加强血糖管理为首要，西医控制高血糖应用较多的为二甲双胍，其通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖，并且通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信号通路而发挥多方面的代谢作用。二甲双胍还可改善血脂谱，增加纤溶系统活性，降低血小板聚集性，抑制动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长，可能有助于延缓和改善糖尿病血管并发症[15]。但是其临床禁忌证(肝肾功能不全、严重代谢紊乱、严重感染等)较多，并且消化道不良反应较为多见[16]。长效胰岛素注射剂甘精胰岛素属于多肽类激素，分子较大，一般认为其不易进入靶细胞，只作用于膜受体，通过促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存，使第二信使产生生物效应[17]，但是存在易导致胰岛素抵抗、低血糖症、脂肪萎缩等缺点。

中医认为糖尿病的病机为阴虚为本，燥热为标，认知功能障碍的基本病机是虚、痰、瘀三方面合而为病。糖尿病脑病的病因病机不同于一般的呆症、健忘，是在消渴病的基础上发展而来，故病机为气阴两虚、浊瘀阻窍，以阴虚燥热为基础，阴虚日久化热，燥热伤津耗气，气阴两虚，不能上乘则为消渴。津液失布，血行壅涩，湿浊内生，气不行血，则生血瘀，浊瘀互结，互为因果，蒙蔽清窍，败坏脑络，脑络受损或结滞、或弛缓。气阴不足，浊瘀相兼，血脉不利则流通不畅，水液代谢易化生痰湿，痰湿蓄积增多则沉淀为湿浊，浊又易与毒相结合而成浊毒，浊毒凝滞脉络，血涩为瘀。所以本病为本虚标实之证，治疗应益气养阴、化浊活血以标本兼治。本研究所用自拟益气养阴、化浊活血方中黄芪有补脾益气、补肺固表、利尿消肿之功，为补气诸药之最。《本草正义》记载“黄芪，补益中土，温养脾胃，凡中气不振，脾土虚弱，清气下陷者最宜”。现代药理研究表明，黄芪含有多糖、皂苷类、黄酮类等多种成分，具有增强免疫力、保护肝肾、抗氧化应激、胰岛素增敏和防治糖尿病并发症的作用[18]。魏秋芳等[19]认为，黄芪中黄酮类成分通过多途径、多靶点的作用机制，改善机体血糖、血脂代谢紊乱状态、抗氧化应激和抑制炎症。李娜等[20]研究认为黄芪多糖可降低机体氧化应激反应和抑制细胞凋亡，从而改善糖尿病认知功能障碍。菖蒲具有开窍豁痰、醒神益智、化湿开胃的功效，与黄芪共为君药。现代药理研究表明，石菖蒲含有α-细辛醚和β-细辛醚等挥发油类、糖类、黄酮类等多种成分，具有抗痴呆、抗抑郁、抗氧化等多种作用[21]。有研究表明，α-细辛醚通过降低钙超载而维持海马体谷氨酸水平，降低核转录因子(NF-κB)表达而抑制炎症进展，抑制促炎细胞因子等机制和β-细辛醚通过抑制促炎细胞因子的过度表达，拮抗体内Aβ神经毒性和调节多种早期基因和多条信号通路调节介导的细胞反应，调节CORT反应及Rho激酶信号通路等多种机制逆转认知功能障碍进展[22]。一项小鼠实验表明，应用高剂量石菖蒲或α-细辛醚的小鼠MDA水平明显低于应用低、中剂量的小鼠，SOD水平高于应用低、中剂量的小鼠，其改善疲劳大鼠学习记忆能力的效果可能与上述机制有关[23]。益智仁温脾止泻、开胃、暖肾固精、改善记忆；远志宁心安神、祛痰开窍，助菖蒲开窍益智；白术健脾益气、燥湿利水；川芎活血行气、祛风止痛；当归补血活血、调经止痛，助君药补气健脾和祛瘀血实邪，上五药为臣药。丹参活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈；山茱萸补益肝肾、益精血、收敛固涩肾气；山药补脾胃、生津、补肾；赤芍清热凉血、活血祛瘀；白芍可养血柔肝、缓中止痛，上五药为佐药。甘草调和诸药为使药。以上诸药合用，共奏补气阴之虚、活血化浊之功。

本研究结果显示，治疗后观察组FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C、HDL-C、MDA水平和中医症状积分均明显低于对照组，HDL-C、SOD水平和MMSE评分、CADL评分、治疗总有效率均明显高于对照组。提示自拟益气养阴、化浊活血方联合常规西医治疗可以有效改善糖尿病合并轻度认知功能障碍患者血糖、血脂、胰岛功能，降低氧化应激反应，并缓解症状。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。