1例乳腺癌伴药物性肝损伤病例分析*

彭 静，陈 超，黎 敏，徐幸民，宋 奎，符一岚

(1.吉首大学第一附属医院药剂科，湖南 吉首 416000；2.吉首大学第一附属医院血液科，湖南 吉首 416000；3.湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙 410000)

肝脏是抗肿瘤药物聚集、转化、代谢的重要器官，也是抗肿瘤药物毒性的靶器官.肿瘤药物在抗肿瘤治疗过程中，其药物本身、代谢产物、患者自身机体特质对药物的超敏感性或耐受性降低都可能导致药物性肝损伤(DILI)[1].药物性肝损伤的发病率为1.4%～8.1%，其中抗肿瘤药物是引起药物性肝损伤最常见药物之一[2-3].抗肿瘤药物所致肝损伤是抗肿瘤药物治疗剂量的限制性毒性，也是抗肿瘤药物治疗失败的常见原因[1].随着抗肿瘤新药不断出现，抗肿瘤治疗疗效不断提升，肿瘤患者的生存期逐渐延长，患者接受多种药物、长时间治疗的机会明显增多，但同时患者发生药物性肝损伤的危险性也不断增加[4].本研究分析了1例乳腺癌伴药物性肝损伤患者的用药情况，探讨患者在抗肿瘤治疗过程中如何选择合适的护肝药物治疗，以期为同类患者顺利完成整个治疗周期提供帮助.

1 资料

1.1 病史摘要

患者，女性，50岁，左乳癌术后1月余，1周期化疗后15天入院.患者在2017年3月初发现左乳出现板栗大小肿块，于3月22日在全麻下行“左乳肿块扩大切除术+左乳癌改良根治术+乳房假体植入术”.术后病理报告显示：1.(左乳)浸润性导管癌III级，肿块大小约1.8 cm×1.1 cm×1 cm；2.左腋下3/15枚淋巴结见癌转移；3.胸肌间取材物未见癌；4.乳头、皮肤及基底切缘未见癌侵犯.免疫组化：ER(中、强，约70%)，PR(强，约80%)，CERBB-2(3+)，Ki-67(约5%).2017年4月12日行密集EC-T(E：表柔比星，C：环磷酰胺，T：多西他赛/紫杉醇)方案：表柔比星150 mg，环磷酰胺1 000 mg第一周期化疗.4月27日患者再次入院，入院诊断为：左乳癌术后化疗后pT1N1MOⅡA期(浸润性导管癌Ⅲ级).患者否认高血压、糖尿病、心脏病史，否认肝炎、结核等传染病史.

1.2 诊疗过程

患者入院第1天肝功能指标显示：谷草转氨酶(AST)46.20 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)141.50 U/L，碱性磷酸酶(ALP)199.80 U/L，被诊断为DILI.医师使用异甘草酸镁100 mg联合还原型谷胱甘肽1.8 g静脉滴注方案对其进行一天一次的护肝治疗.患者入院第5天复查肝功能提示明显改善，入院第6天使用表柔比星150 mg，环磷酰胺1 000 mg标准剂量完成本周期化疗.患者入院第8天复查肝功能持续改善，但较正常值上限仍有轻度升高，患者要求出院，出院带药甘草酸二铵肠溶胶囊和多烯磷脂酰胆碱胶囊继续治疗.患者住院期间肝功能指标变化情况见图1.

图1 患者肝功能主要指标结果Fig.1 Results of Main Indexes of Liver Function

2 分析与讨论

2.1 DILI诊断及分型

DILI的诊断为排他性诊断，在日常诊断过程中，首先应明确患者是否存在肝损伤，并排除患者患有其他肝脏疾病，然后通过因果关系的评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度，其诊断依据可分为：①用药与DILI血清学指标改变出现的时间存在时序关系，化疗前无基础疾病，肝功能正常，化疗后出现临床症状或血生化指标异常；②既往有所使用药物导致肝损伤的相关报道；③排除其他药物或其他原因如肝脏转移瘤、病毒性肝炎等导致的肝损伤；④停药后肝损害改善，再次用药后出现类似的肝损伤表现[1].患者符合前3项或前3项中的2项加上第4项即可基本诊断为DILI[1,5].

本研究中，患者在化疗前肝功能正常，但在第1周期EC-T化疗后第17天复查时显示肝功能转氨酶指标增高，大于正常值上限(ULN)2倍，医师对其予以异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽护肝治疗后，其肝损害有所改善.《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》2014版[1]和LiverTox数据提示，表柔比星虽具有一定肝毒性，但较少引起严重性肝损伤；环磷酰胺导致的肝损伤不常见，但也有案例报道[6-8].患者经环磷酰胺治疗后出现急性肝损伤及黄疸，尤其是在经静脉、高剂量给药时此状况发生率明显增加.同时，临床医师排除了患者存在肝转移瘤及病毒性肝炎等因素导致的肝损伤.综合考虑该患者符合上述诊断标准，因此被诊断为DILI.

参考美国胃肠协会(ACG)的临床指南《特异质型药物性肝损伤的诊断和管理》[9]和《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》2014版的相关标准[1]，通过ALP和ALT的ULN计算R值，即R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)，根据R值可将肝损伤类型分为肝细胞损伤型(R值不小于5)、胆汁淤积型(R值不超过2)和两者混合型(R值为2～5).经计算，该患者R值处于2至5范围内，因而判断该患者肝损伤类型为混合型.

2.2 DILI发生机制

目前，DILI的发生机制尚不明确，但多种机制参与其发病过程已被广泛接受，主要有：①药物及其代谢产物的直接作用；②免疫介导的肝细胞损伤；③其他影响因素，包括氧化应激、线粒体失能和静脉窦内皮损伤导致静脉闭塞等[10-14].临床药师通过分析和查阅资料，发现该患者化疗药物可能导致DILI，其机制为：大剂量环磷酰胺通过静脉窦内皮损伤的静脉闭塞以及氧化应激反应导致肝损伤[15].表柔比星经过肝脏代谢，胆汁排泄，因此其代谢及排泄直接对肝脏造成一定损伤.

2.3 DILI药物治疗

目前尚无专门针对抗肿瘤药物所致肝损害的特异有效药物，临床用于护肝的药物原则上均可用于抗肿瘤药物所引起的DILI.常用的护肝药物有：抗炎护肝药物、解毒抗氧化护肝药物、利胆护肝药物、肝细胞膜保护剂、降酶药物及中药制剂等.《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》2014版[1]中提到，对于间歇性静脉使用的细胞毒性化疗药物导致的肝损伤，急性期建议使用1～2种解毒护肝药结合抗炎护肝药治疗，待血清生化指标好转或稳定后，可以改为抗炎护肝药结合必需磷脂类药物等治疗措施，原则上需肝脏指标恢复至正常水平才可以开始下一周期化疗.指南[1,5]提出在用药过程中出现以下任何1项者需立即停用可疑药物：①ALT或AST不小于8×ULN；②ALT或AST不小于5×ULN，持续2周以上；③ALT或AST不小于3×ULN，且总胆红素TB或国际标准化比值INR升高至(1.5～2)×ULN；④ALT或AST不小于3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多.多数患者在下一周期化疗前肝脏指标可以恢复正常，若没有恢复正常，可疑药物的再次或永久性停用规定可参考指南及Hy'S定律[16-18]，相关建议如下：①如果前次治疗出现ALT/AST、ALP小不于3级、TB小不于1级毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内ALT/AST、ALP降至1级，TB恢复正常后，可以降低剂量再次重复使用该方案；②如再次推迟3周，毒性仍未恢复至上述水平则建议停用该方案；③如果再次用药后出现ALT或AST高于3×ULN或符合Hy'S定律者，均需永久停药.此外，有研究指出，患者肝功能生化指标满足：无肝转移，血清胆红素不高于1.5×ULN，ALP、AST和ALT不高于2.5×ULN，若存在肝转移，ALP、AST和ALT不高于5×ULN，可考虑化疗，但应密切观察肝功能变化状况[19].

本研究中，患者使用了异甘草酸镁抗炎联合还原型谷胱甘肽解毒护肝治疗.异甘草酸镁通过阻断炎症反应和炎症介质的产生调节免疫功能，减少细胞凋亡，减轻肝脏损伤，进而发挥护肝作用.一项国内多中心随机对照临床研究显示，由环磷酰胺化疗引起的DILI患者在使用异甘草酸镁治疗后疗效显著[20].另一荟萃分析比较了异甘草酸镁与4种常用护肝药物的DILI治疗效果，结果显示异甘草酸镁疗效优于甘草酸二胺和硫普罗宁，不良反应发生率低于甘草酸二胺和复方甘草酸单胺[21].还原型谷胱甘肽活性基团巯基具有还原性，可与自由基或亲电子物质等毒性物质相结合而发挥解毒作用，一项荟萃分析显示，还原型谷胱甘肽临床疗效优于甘草酸二胺和葡醛内酯及基础治疗[22].本研究中，患者在进行异甘草酸镁抗炎联合还原型谷胱甘肽解毒护肝治疗4天后复查肝功能明显改善，通常情况下停药后进行2周至3个月的护肝治疗，肝功能可恢复正常，原则上待肝功能恢复正常后才可行化疗，但根据患者肝功能结果及药物在不同肝功能损伤减量标准，环磷酰胺及表柔比星均无需减量，可按标准剂量化疗，因此在护肝治疗的同时进行化疗.化疗完成后继续护肝治疗，患者复查肝功能指标如下：AST 38.99 U/L，ALT 59.44 U/L，ALP 113.24 U/L，考虑患者肝功能指标值仍略高，医师予以其甘草酸二铵肠溶胶囊和多烯磷脂酰胆碱胶囊出院继续治疗，并告知患者每周至少进行一次肝功能检查，根据复查结果决定下一步治疗方案.

2.4 DILI患者药学监护

抗肿瘤专业临床药师在给患者予以药物治疗之前首先应对患者的DILI进行风险评估.对于高风险患者，在治疗过程中临床药师应提前与医生、患者进行有效沟通，尽量避免使用具有明确肝损伤副作用的药物，若为必须使用的主药，可选择药理作用相同肝损伤无或较少的药物.在药学查房时，药师应注意患者是否出现乏力、纳差、腹胀、黄疸等情况，每周至少对患者进行一次肝功能监测.对于已发生DILI的患者，临床药师应优选护肝治疗方案，对住院期间及出院后用药情况进行监护，对患者肝功能进行定期监测.本研究中的患者长期使用甘草酸制剂异甘草酸镁和甘草酸二铵肠溶胶囊，应特别注意监测其电解质血清钾离子，如有异常可能是甘草酸制剂导致的假性醛固酮症，临床表现为乏力、纳差，患者出现上述症状应及时告知医师或药师.患者在肝功能恢复期应尽量多休息，多食富含维生素的瓜果蔬菜，饮食方面注意低盐低脂清淡.患者出院后继续口服护肝药物治疗，每周复查肝功能及电解质情况，待肝功能恢复正常或在化疗可允许的范围内继续未完成的化疗.药师应适时根据指南调整化疗方案、剂量，同时在化疗过程中应及时给予患者护肝药物进行预防.

3 总结

目前，抗肿瘤治疗已逐渐成为一种慢病管理，肿瘤患者免疫力低下，机体耐受性较差，大部分肿瘤患者需要使用化疗药物，且多为联合化疗，而大多数化疗药物经过肝脏代谢，联合化疗时肝脏毒性叠加，容易导致DILI.目前DILI的诊断相对困难，且无特效治疗办法，对于严重肝损伤所导致的肝衰竭患者只能进行肝脏移植，因此DILI的防治具有重要的现实意义.在本次治疗期间，临床药师根据患者肝功能各项指标检测结果，协助临床医师进行肝损伤诊断分型；结合已有护肝药物品种进行治疗药物推荐，并对患者生活、饮食习惯进行健康教育；根据肝损伤情况对化疗药物进行评估；对患者出院后护肝药物的选择、生化指标的监测进行指导，帮助患者顺利完成整个化疗周期并提供专业的药学监护.因此，临床药师除了熟悉DILI的相关定义、临床诊断、分型和表现外，还应掌握导致肝损伤的常见药物及可替代的同类药物，根据DILI的不同病理特点及患者的个人情况选择最优的个体化预防、治疗方案.